Um estudo de fase I para avaliar a resposta imunológica e o impacto virológico do AGS-004

Critério de inclusão:

• Confirmação da infecção pelo HIV-1:
• A infecção crônica por HIV (CHI) é definida como a documentação de um resultado positivo do teste de HIV por qualquer kit de teste ELISA licenciado e confirmado por Western blot ou ensaio Multispot HIV-1/HIV-2 antes da triagem. A cultura do HIV, o antígeno do HIV, o RNA do HIV no plasma ou um segundo teste de anticorpo por um método diferente do ELISA é aceitável como teste confirmatório alternativo.
• A infecção aguda pelo HIV (IAH) é definida como um imunoensaio enzimático (EIA) negativo ou indeterminado ou um teste de RNA do HIV negativo dentro de 45 dias de RNA do HIV detectável reprodutivelmente no plasma por métodos de amplificação.
• Os participantes no braço de IAH deste estudo devem ter iniciado a ART dentro de 45 dias após o diagnóstico de IAH
• Idades ≥ 18 a < 65 anos
• Regime de ART estável por ≥ 6 meses antes da triagem (visita 1) NOTA: O regime de ART é definido pelas diretrizes de tratamento atuais. Os participantes podem ter tido uma ou mais alterações em seu regime de ART para tolerância, mudança de diretrizes ou simplificação de dosagem.
• Em terapia antirretroviral potente, definida como pelo menos 2 nucleosídeos/nucleotídeos inibidores da transcriptase reversa mais um inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa, inibidor da integrase ou um inibidor da protease. Outras combinações antirretrovirais potentes totalmente supressivas serão consideradas caso a caso. Mudanças prévias ou eliminação de medicamentos para facilitar o esquema de dosagem, intolerância ou toxicidade são permitidas.
• Todos os participantes devem continuar cART durante todo o estudo.
• RNA do HIV-1 no plasma abaixo do limite detectado por ensaios convencionais (limite de detecção determinado pelo ensaio empregado: 75, 50, 40 ou 20 cópias/mL) por ≥ 1 ano
• Um único ARN de VIH no plasma não confirmado > limite de detecção mas < 1000 c/mL permitido se um ensaio subsequente estiver abaixo do limite de detecção; mas nenhum nos 6 meses anteriores à visita de triagem do estudo.
• Plasma HIV-1 RNA < 50 cópias/mL na triagem (Visita 1)
• Contagem de células CD4 ≥ 350 células/mm3 na triagem (Visita 1)
• Disponibilidade de uma amostra adequada de plasma congelado (pode ter sido descongelado e recongelado apenas uma vez) coletada não mais de 90 dias (e preferencialmente dentro de 30 dias) antes de iniciar a TARV, OU uma amostra congelada adequada de sobrenadante de cultura positiva para o antígeno p24 do HIV obtido da cultura de células T CD4+ em repouso.

Nota: O VL documentado da amostra de plasma de HIV pré-ART deve ser ≥8.000 cópias/ml antes de iniciar o regime de ART (extraído de registros médicos). Se não houver medição de carga viral associada à amostra de plasma de HIV pré-ART, outra medição de VL pré-ART de 8.000 cópias/ml pode ser usada para aceitar a amostra para fabricação AGS-004.

• Sem história de doença autoimune ou manifestações autoimunes
• Nenhuma infecção ativa por VHC (ARN de VHC mensurável) no prazo de 90 dias da visita de elegibilidade (visita 3).
• Nenhuma infecção ativa por HBV (HBV DNA ou HBVsAg+ mensurável) dentro de 90 dias da visita de elegibilidade (visita 3).
• Capacidade e vontade do participante de dar consentimento informado por escrito
• Capaz e disposto a fornecer informações adequadas sobre o localizador
• Capacidade e vontade de se comunicar de forma eficaz com o pessoal do estudo; considerado confiável, disposto e cooperativo em termos de conformidade com os requisitos do Protocolo
• Acesso vascular adequado para leucaférese
• Capaz e disposto a receber injeções intradérmicas (ID) sem dificuldade

• Todas as mulheres participantes do estudo com potencial para engravidar devem concordar em não participar de um processo de concepção e, se participarem de atividade sexual que possa levar à gravidez, essas mulheres participantes e seus parceiros devem concordar em usar pelo menos duas formas confiáveis ​​de contracepção por pelo menos 21 dias antes da entrada no estudo e por 12 semanas após a última dose do medicamento do estudo:

  o Formas aceitáveis ​​de contracepção incluem o seguinte:

• Preservativos (masculinos ou femininos) com ou sem agente espermicida
• Diafragma ou capuz cervical com espermicida
• Dispositivo intra-uterino (DIU)
• Drogas anticoncepcionais hormonais administradas por pílulas, injeções ou colocadas sobre ou sob a pele
• Laqueadura de trompas
• NuvaRing
• O participante em potencial deve ter função de órgão adequada, conforme indicado pelos seguintes valores laboratoriais:

Valor do sistema/laboratório:

Hematológico:

Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): ≥1.500/mcL Plaquetas: ≥125.000/mcL Hemoglobina: ≥12g/dL

Coagulação:

Tempo de protrombina ou INR: ≤1,5x limite superior do normal (LSN)

Química:

Níveis de K+: Dentro dos limites normais Níveis de Mg++: ≥1,2 mEq/L, mas <1,5 x ULN Glicose: Triagem de glicose sérica (jejum ou não) <120 mg/dl Albumina: ≥3,3 g/dL

Renal:

Creatinina sérica ou depuração de creatinina calculada: ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN) OU ≥ 60mL/min para participantes em potencial com níveis de creatinina > 1,3 x LSN institucional

Hepático:

Bilirrubina total sérica: bilirrubina total <1,8 vezes o limite superior da faixa normal, a menos que história de doença de Gilbert ou considerada relacionada ao tratamento com atazanavir. Se a bilirrubina total estiver elevada, a bilirrubina direta deve ser <2 vezes a faixa LSN.

AST (SGOT) e ALT (SGPT): ≤ 2,5 X LSN Fosfatase Alcalina: ≤ 2,5 X LSN NOTA: A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.

Critério de exclusão

• Anticorpo HIV-2 positivo na ausência de Western Blot HIV-1 positivo, conforme medido na Visita de Triagem (Visita 1).
• Infecção por sífilis não tratada (definida como uma reagina plasmática rápida positiva (RPR) sem documentação clara do tratamento).
• Recebeu qualquer produto de sangue de infusão, imunoglobulina ou fatores de crescimento hematopoéticos dentro de 90 dias antes da entrada no estudo.
• História de irradiação ou dissecção de linfonodo.
• Uso de qualquer um dos seguintes dentro de 90 dias antes da entrada: imunomodulador, citocina ou fatores estimulantes do crescimento, como corticosteroides sistêmicos, ciclosporina, metotrexato, azatioprina, anticorpo anti-CD25, IFN, interleucinas, interleucina-2 (IL-2), hidroxiureia, talidomida, sargramostim (fator estimulador de colônias de macrófagos de granulócitos [GM-CSF]), dinitroclorobenzeno (DNCB), timosina alfa, timopentina, inosiplex, polirribonucleotídeo ou ditiocarbe sódico, coumadina, varfarina ou outros anticoagulantes derivados da coumadina.
• Uso de qualquer vacina anterior contra o HIV (profilática e/ou terapêutica) dentro de um ano antes da triagem (consulta 1).
• Participação prévia no estudo de pesquisa clínica AGS-004.
• Interrupção do tratamento da TARV por > 1 mês desde o início da TARV da qual a amostra de plasma pré-ART foi coletada
• Para qualquer doença grave que exija tratamento sistêmico ou hospitalização, o participante deve concluir a terapia ou estar clinicamente estável na terapia, na opinião do investigador do centro, por pelo menos 90 dias antes da entrada.
• Gravidez ou amamentação
• Qualquer malignidade ativa que pode exigir quimioterapia ou radioterapia.
• Evidência de descompensação hepática em participantes cirróticos: história de ascite, encefalopatia hepática ou sangramento de varizes esofágicas.
• História ou outra evidência clínica de doença cardíaca significativa ou instável (por exemplo, angina, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio recente, arritmia significativa) ou anormalidades eletrocardiográficas (ECG) clinicamente significativas. Qualquer história de distúrbio do ritmo cardíaco que requeira terapia médica ou cirúrgica.
• Qualquer distúrbio renal considerado clinicamente significativo pelo investigador.
• Histórico ou outra evidência de doença grave, malignidade, imunodeficiência diferente do HIV ou qualquer outra condição que torne o participante inadequado para o estudo na opinião do investigador.
• Detido compulsoriamente (encarcerado involuntariamente) para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física, por exemplo, doença infecciosa. O recrutamento e a participação de prisioneiros não são permitidos.
• Alergia ou sensibilidade conhecida aos componentes da imunoterapia experimental.
• Uso de corticosteróides sistêmicos e uso de esteróides tópicos em uma área total superior a 15 cm2 dentro de 30 dias antes da triagem ou necessidade antecipada de uso periódico de corticosteróides durante o estudo.

NOTA: Para os participantes que recebem ritonavir (como reforço ou inibidor de protease (IP) como parte de seu regime de ART), o uso concomitante de corticosteroides orais/sistêmicos/tópicos/inalados/intranasais é proibido.

• Qualquer história de pancreatite aguda ou crônica.
• Se o prestador de cuidados de HIV ou investigador do estudo for incapaz, conforme avaliado pelo PI do estudo ou pela equipe do protocolo, de construir um regime de ART alternativo totalmente ativo com base em testes de resistência anteriores e/ou histórico de tratamento.
• Distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na capacidade de cooperar plenamente com os requisitos do julgamento.
• Quaisquer agentes antirretrovirais em investigação ou uso de um inibidor de CCR5 na triagem.
• Doença ou condição autoimune ativa, incluindo, entre outros:
• Artrite reumatoide (artrite positiva para FR com surto atual ou recente);
• Doença inflamatória intestinal;
• Lúpus eritematoso sistêmico (evidência clínica confirmada com FAN >1:80);
• Espondilite anquilosante; doença de Hashimoto; Esclerodermia; Esclerose múltipla; Anemia hemolítica autoimune (AHA); Púrpura trombocitopênica imune; e diabetes mellitus tipo I (a terapia com insulina para diabetes tipo II é permitida).
• Participação em outro estudo de pesquisa clínica investigacional (com exceção de um estudo de tratamento antirretroviral que usa agentes antirretrovirais aprovados pela FDA) ou uso de agentes experimentais dentro de 30 dias antes da triagem.