Een fase I-onderzoek om de immunologische respons en de virologische impact van AGS-004 te evalueren

Inclusiecriteria:

• Bevestiging van HIV-1-infectie:
• Chronische HIV-infectie (CHI) wordt gedefinieerd als het documenteren van een positief HIV-testresultaat door een erkende ELISA-testkit en bevestigd door Western blot of Multispot HIV-1/HIV-2-assay voorafgaand aan screening. HIV-kweek, HIV-antigeen, HIV-RNA in plasma of een tweede antilichaamtest met een andere methode dan ELISA is aanvaardbaar als alternatieve bevestigende test.
• Acute hiv-infectie (AHI) wordt gedefinieerd als een negatieve of onbepaalde enzymimmunoassay (EIA) of een negatieve hiv-RNA-test binnen 45 dagen na reproduceerbaar detecteerbaar plasma hiv-RNA door middel van amplificatiemethoden.
• Deelnemers aan de AHI-arm van deze studie moeten binnen 45 dagen na de AHI-diagnose met ART zijn begonnen
• Leeftijden ≥ 18 tot < 65 jaar
• Stabiel ART-regime gedurende ≥ 6 maanden voorafgaand aan de screening (Bezoek 1) OPMERKING: Het ART-regime wordt bepaald door de huidige behandelingsrichtlijnen. Deelnemers hebben mogelijk een of meer wijzigingen in hun ART-regime ondergaan voor tolerantie, wijziging van richtlijnen of vereenvoudiging van de dosering.
• Op krachtige antiretrovirale therapie, gedefinieerd als ten minste 2 nucleoside/nucleotide reverse transcriptaseremmers plus een niet-nucleoside reverse transcriptaseremmer, integraseremmer of een proteaseremmer. Andere krachtige volledig onderdrukkende antiretrovirale combinaties zullen van geval tot geval worden overwogen. Voorafgaande veranderingen in of eliminatie van medicijnen voor een eenvoudiger doseringsschema, intolerantie of toxiciteit zijn toegestaan.
• Alle deelnemers moeten cART gedurende het onderzoek voortzetten.
• HIV-1-RNA in plasma onder de gedetecteerde limiet door conventionele assays (detectielimiet bepaald door gebruikte assay: 75, 50, 40 of 20 kopieën/ml) gedurende ≥ 1 jaar
• Een enkel onbevestigd hiv-RNA in plasma > detectielimiet maar < 1000 c/ml toegestaan ​​als een volgende assay onder de detectielimiet lag; maar geen in de 6 maanden voorafgaand aan het onderzoeksbezoek.
• Plasma hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml bij screening (Bezoek 1)
• Aantal CD4-cellen ≥ 350 cellen/mm3 bij screening (bezoek 1)
• Beschikbaarheid van een adequaat monster van ingevroren plasma (kan slechts één keer zijn ontdooid en opnieuw ingevroren) dat niet meer dan 90 dagen (en bij voorkeur binnen 30 dagen) voor aanvang van ART is afgenomen, OF een adequaat ingevroren monster van hiv-p24-antigeen-positief kweeksupernatant verkregen uit een cultuur van rustende CD4+ T-cellen.

Opmerking: De VL gedocumenteerd van het pre-ART hiv-plasmamonster moet ≥8.000 kopieën/ml zijn voordat het ART-regime wordt gestart (geabstraheerd uit medische dossiers). Als er geen meting van de virale belasting is gekoppeld aan het pre-ART hiv-plasmamonster, kan een andere pre-ART VL-meting van 8.000 kopieën/ml worden gebruikt om het monster te accepteren voor AGS-004-productie.

• Geen voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of auto-immuunmanifestaties
• Geen actieve HCV-infectie (meetbaar HCV-RNA) binnen 90 dagen na geschiktheidsbezoek (bezoek 3).
• Geen actieve HBV-infectie (meetbaar HBV DNA of HBVsAg+) binnen 90 dagen na geschiktheidsbezoek (bezoek 3).
• Vermogen en bereidheid van de deelnemer om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
• In staat en bereid om adequate locatorinformatie te verstrekken
• Vermogen en bereidheid om effectief te communiceren met studiepersoneel; beschouwd als betrouwbaar, bereidwillig en coöperatief in termen van naleving van de protocolvereisten
• Adequate vasculaire toegang voor leukaferese
• In staat en bereid om zonder problemen intradermale (ID) injecties te ontvangen

• Alle vrouwelijke studiedeelnemers die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen om niet deel te nemen aan een conceptieproces, en als ze deelnemen aan seksuele activiteiten die tot zwangerschap kunnen leiden, moeten deze vrouwelijke deelnemers en hun partners ermee instemmen om ten minste twee betrouwbare vormen van anticonceptie te gebruiken gedurende ten minste 21 dagen voorafgaand aan het begin van het onderzoek en gedurende 12 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:

  o Aanvaardbare vormen van anticonceptie zijn onder andere:

• Condooms (mannelijk of vrouwelijk) met of zonder zaaddodend middel
• Diafragma of pessarium met zaaddodend middel
• Intra-uterien apparaat (IUD)
• Hormonale anticonceptiemiddelen die worden gegeven door middel van pillen, injecties of op of onder de huid worden geplaatst
• Afbinding van de eileiders
• NuvaRing
• Potentiële deelnemer moet een adequate orgaanfunctie hebben, zoals blijkt uit de volgende laboratoriumwaarden:

Systeem/laboratoriumwaarde:

Hematologisch:

Absoluut aantal neutrofielen (ANC): ≥1.500/mcL Bloedplaatjes: ≥125.000/mcL Hemoglobine: ≥12g/dL

coagulatie:

Protrombinetijd of INR: ≤1,5x bovengrens van normaal (ULN)

Scheikunde:

K+ niveaus: Binnen normale limieten Mg++ niveaus: ≥1,2 mEq/L maar <1,5 x ULN Glucose: Screening serumglucose (nuchter of niet-nuchter) <120 mg/dl Albumine: ≥3,3 g/dL

nier:

Serumcreatinine of berekende creatinineklaring: ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN) OF ≥ 60 ml/min voor potentiële deelnemers met creatininewaarden > 1,3 x institutionele ULN

Lever:

Serum totaal bilirubine: Totaal bilirubine <1,8 maal de bovengrens van het normale bereik, tenzij een voorgeschiedenis van de ziekte van Gilbert of gerelateerd aan behandeling met atazanavir. Als het totale bilirubine verhoogd is, moet het directe bilirubine <2 keer het ULN-bereik zijn.

AST (SGOT) en ALT (SGPT): ≤ 2,5 X ULN Alkalische fosfatase: ≤ 2,5 X ULN OPMERKING: De creatinineklaring moet worden berekend volgens de instellingsstandaard.

Uitsluitingscriteria

• HIV-2-antilichaampositief bij afwezigheid van een positieve HIV-1 Western-blot, zoals gemeten tijdens het screeningsbezoek (bezoek 1).
• Onbehandelde syfilisinfectie (gedefinieerd als een positieve snelle plasmareactie (RPR) zonder duidelijke documentatie van de behandeling).
• Alle infusiebloedproducten, immunoglobuline of hematopoëtische groeifactoren ontvangen binnen 90 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie.
• Geschiedenis van lymfeklierbestraling of -dissectie.
• Gebruik van een van de volgende middelen binnen 90 dagen voorafgaand aan opname: immunomodulerende, cytokine- of groeistimulerende factoren zoals systemische corticosteroïden, ciclosporine, methotrexaat, azathioprine, anti-CD25-antilichaam, IFN, interleukinen, interleukine-2 (IL-2), hydroxyurea, thalidomide, sargramostim (granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor [GM-CSF]), dinitrochloorbenzeen (DNCB), thymosine-alfa, thymopentine, inosiplex, polyribonucleotide of ditiocarb-natrium, coumadin, warfarine of andere van Coumadin afgeleide anticoagulantia.
• Gebruik van een eerder hiv-vaccin (profylactisch en/of therapeutisch) binnen een jaar vóór de screening (bezoek 1).
• Voorafgaande deelname aan AGS-004 klinische onderzoeksstudie.
• Onderbreking van de behandeling van ART gedurende > 1 maand sinds het starten van de ART waarvan pre-ART plasmamonster werd afgenomen
• Voor elke ernstige ziekte die systemische behandeling of ziekenhuisopname vereist, moet de deelnemer ofwel de therapie afmaken ofwel klinisch stabiel zijn op de therapie, naar de mening van de onderzoeker van de locatie, gedurende ten minste 90 dagen voorafgaand aan deelname.
• Zwangerschap of borstvoeding
• Elke actieve maligniteit die mogelijk chemotherapie of bestralingstherapie vereist.
• Bewijs van hepatische decompensatie bij cirrotische deelnemers: voorgeschiedenis van ascites, hepatische encefalopathie of bloedende slokdarmvarices.
• Geschiedenis of ander klinisch bewijs van significante of onstabiele hartziekte (bijv. angina pectoris, congestief hartfalen, recent myocardinfarct, significante aritmie) of klinisch significante elektrocardiogram (ECG) afwijkingen. Elke voorgeschiedenis van hartritmestoornissen waarvoor medische of chirurgische therapie nodig is.
• Elke nieraandoening die door de onderzoeker als klinisch significant wordt beschouwd.
• Geschiedenis of ander bewijs van ernstige ziekte, maligniteit, immunodeficiëntie anders dan HIV, of enige andere aandoening die de deelnemer naar de mening van de onderzoeker ongeschikt zou maken voor het onderzoek.
• Gedwongen opsluiting (onvrijwillig opgesloten) voor de behandeling van een psychiatrische ziekte of een lichamelijke ziekte, bijvoorbeeld een besmettelijke ziekte. Het rekruteren en deelnemen van gevangenen is niet toegestaan.
• Bekende allergie of gevoeligheid voor de componenten van de experimentele immunotherapie.
• Gebruik van systemische corticosteroïden en gebruik van topische steroïden over een totale oppervlakte van meer dan 15 cm2 binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening of verwachte behoefte aan periodiek gebruik van corticosteroïden tijdens het onderzoek.

OPMERKING: Voor deelnemers die ritonavir krijgen (als booster of proteaseremmer (PI) als onderdeel van hun ART-regime, is het gelijktijdig gebruik van orale/systemische/topische/inhalatie/intranasale corticosteroïden verboden.

• Elke voorgeschiedenis van acute of chronische pancreatitis.
• Als de HIV-zorgverlener of onderzoeksonderzoeker niet in staat is, zoals beoordeeld door de onderzoeks-PI of het protocolteam, om een ​​volledig actief alternatief ART-regime op te stellen op basis van eerdere resistentietesten en/of behandelingsgeschiedenis.
• Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die iemands vermogen om volledig mee te werken aan de vereisten van het proces zouden belemmeren.
• Eventuele experimentele antiretrovirale middelen of gebruik van een CCR5-remmer bij screening.
• Actieve auto-immuunziekte of -aandoening, inclusief maar niet beperkt tot:
• Reumatoïde artritis (RF-positieve artritis met huidige of recente opflakkering);
• Inflammatoire darmziekte;
• Systemische lupus erythematosis (klinisch bewijs bevestigd met ANA >1:80);
• Spondylitis ankylopoetica; de ziekte van Hashimoto; sclerodermie; Multiple sclerose; Auto-immune hemolytische anemie (AHA); Immuuntrombocytopenische purpura; en diabetes mellitus type I (insulinetherapie voor diabetes type II is toegestaan).
• Deelname aan een ander klinisch onderzoeksonderzoek (met uitzondering van een antiretrovirale behandelingsstudie waarbij door de FDA goedgekeurde antiretrovirale middelen worden gebruikt) of gebruik van onderzoeksmiddelen binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening.