Исследование фазы I для оценки иммунологического ответа и вирусологического воздействия AGS-004

Критерии включения:

• Подтверждение ВИЧ-1 инфекции:
• Хроническая ВИЧ-инфекция (CHI) определяется как документация положительного результата теста на ВИЧ с помощью любого лицензированного набора для тестирования ELISA и подтвержденного вестерн-блоттингом или анализом Multispot HIV-1/HIV-2 до скрининга. Культура ВИЧ, антиген ВИЧ, РНК ВИЧ в плазме или второй тест на антитела методом, отличным от ELISA, приемлемы в качестве альтернативного подтверждающего теста.
• Острая ВИЧ-инфекция (ИАГ) определяется как отрицательный или неопределенный результат иммуноферментного анализа (ИФА) или отрицательный результат теста на РНК ВИЧ в течение 45 дней после воспроизводимо определяемой РНК ВИЧ в плазме с помощью методов амплификации.
• Участники группы ИАГ этого исследования должны были начать АРТ в течение 45 дней после постановки диагноза ИАГ.
• Возраст от ≥ 18 до < 65 лет
• Стабильная схема АРТ в течение ≥ 6 месяцев до скрининга (посещение 1) ПРИМЕЧАНИЕ. Схема АРТ определяется текущими рекомендациями по лечению. У участников могло быть одно или несколько изменений в схеме АРТ для обеспечения переносимости, изменения руководств или упрощения дозировки.
• На мощной антиретровирусной терапии, определяемой как минимум 2 нуклеозидных/нуклеотидных ингибитора обратной транскриптазы плюс ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, ингибитор интегразы или ингибитор протеазы. Другие сильнодействующие полностью подавляющие комбинации антиретровирусных препаратов будут рассматриваться в каждом конкретном случае. Разрешены предварительные изменения или отмена лекарств для облегчения режима дозирования, непереносимости или токсичности.
• Все участники должны продолжать cART на протяжении всего исследования.
• РНК ВИЧ-1 в плазме ниже предела, определяемого обычными анализами (предел обнаружения, определяемый используемым анализом: 75, 50, 40 или 20 копий/мл) в течение ≥ 1 года
• Единичная неподтвержденная РНК ВИЧ в плазме > предела обнаружения, но < 1000 копий/мл допускается, если последующий анализ был ниже предела обнаружения; но ни одного в течение 6 месяцев, предшествующих скрининговому визиту в рамках исследования.
• РНК ВИЧ-1 в плазме < 50 копий/мл при скрининге (посещение 1)
• Количество клеток CD4 ≥ 350 клеток/мм3 при скрининге (посещение 1)
• Наличие адекватного образца замороженной плазмы (может быть разморожена и повторно заморожена только один раз), взятого не более чем за 90 дней (и предпочтительно в течение 30 дней) до начала АРТ, ИЛИ адекватного замороженного образца супернатанта культуры, положительного по антигену p24 ВИЧ получен из культуры покоящихся CD4+ Т-клеток.

Примечание. ВН, документально подтвержденная в образце плазмы ВИЧ до начала АРТ, должна составлять ≥8000 копий/мл до начала схемы АРТ (взято из медицинских карт). Если нет измерения вирусной нагрузки, связанного с образцом плазмы ВИЧ до АРТ, можно использовать другое измерение ВН до АРТ, равное 8000 копий/мл, чтобы принять образец для производства AGS-004.

• Отсутствие в анамнезе аутоиммунных заболеваний или аутоиммунных проявлений
• Отсутствие активной инфекции ВГС (измеряемая РНК ВГС) в течение 90 дней после посещения (посещение 3).
• Отсутствие активной инфекции ВГВ (определяемая ДНК ВГВ или HBVsAg+) в течение 90 дней после посещения для определения соответствия требованиям (посещение 3).
• Способность и готовность участника дать письменное информированное согласие
• Способны и готовы предоставить адекватную информацию о локаторе
• Способность и желание эффективно общаться с персоналом исследования; считаются надежными, желающими и готовыми к сотрудничеству с точки зрения соблюдения требований Протокола
• Адекватный сосудистый доступ для лейкафереза
• Способен и готов без труда получать внутрикожные (внутрикожные) инъекции

• Все участницы исследования детородного возраста должны согласиться не участвовать в процессе зачатия, и, если они участвуют в сексуальной активности, которая может привести к беременности, эти участницы женского пола и их партнеры должны согласиться использовать как минимум две надежные формы контрацепции в течение как минимум За 21 день до включения в исследование и в течение 12 недель после последней дозы исследуемого лекарственного препарата:

  o Приемлемые формы контрацепции включают следующее:

• Презервативы (мужские или женские) со спермицидным средством или без него
• Диафрагма или цервикальный колпачок со спермицидом
• Внутриматочная спираль (ВМС)
• Гормональные противозачаточные препараты в виде таблеток, инъекций или наносятся на кожу или под кожу.
• Перевязка маточных труб
• НоваРинг
• Потенциальный участник должен иметь адекватную функцию органов, о чем свидетельствуют следующие лабораторные показатели:

Системное/лабораторное значение:

Гематологические:

Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ): ≥1500/мкл Тромбоциты: ≥125000/мкл Гемоглобин: ≥12 г/дл

Коагуляция:

Протромбиновое время или МНО: ≤1,5x верхний предел нормы (ВГН)

Химия:

Уровни K+: в пределах нормы. Уровни Mg++: ≥1,2 мЭкв/л, но <1,5 x ВГН. Глюкоза: скрининг уровня глюкозы в сыворотке (натощак или не натощак) <120 мг/дл.

Почечная:

Креатинин сыворотки или расчетный клиренс креатинина: ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ ≥ 60 мл/мин для потенциальных участников с уровнем креатинина > 1,3 x ВГН учреждения

Печеночный:

Общий билирубин в сыворотке: общий билирубин <1,8 раза превышает верхний предел нормального диапазона, за исключением случаев болезни Жильбера в анамнезе или связанных с лечением атазанавиром. Если общий билирубин повышен, прямой билирубин должен быть менее чем в 2 раза выше ВГН.

АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT): ≤ 2,5 X ULN Щелочная фосфатаза: ≤ 2,5 X ULN ПРИМЕЧАНИЕ. Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения.

Критерий исключения

• Положительный результат на антитела к ВИЧ-2 при отсутствии положительного результата вестерн-блоттинга ВИЧ-1, измеренного во время скринингового визита (посещение 1).
• Нелеченая сифилисная инфекция (определяемая как положительный быстрый реагин плазмы (RPR) без четких документов о лечении).
• Получал какой-либо инфузионный продукт крови, иммуноглобулин или гемопоэтические факторы роста в течение 90 дней до включения в исследование.
• Облучение или диссекция лимфатических узлов в анамнезе.
• Использование любого из следующего в течение 90 дней до въезда: иммуномодулирующие, цитокиновые или ростостимулирующие факторы, такие как системные кортикостероиды, циклоспорин, метотрексат, азатиоприн, анти-CD25 антитела, IFN, интерлейкины, интерлейкин-2 (IL-2), гидроксимочевина, талидомид, сарграмостим (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор [GM-CSF]), динитрохлорбензол (DNCB), тимозин альфа, тимопентин, инозиплекс, полирибонуклеотид или дитиокарб натрия, кумадин, варфарин или другие антикоагулянты, производные кумадина.
• Использование любой предшествующей вакцины против ВИЧ (профилактической и/или терапевтической) в течение одного года до скрининга (посещение 1).
• Предыдущее участие в клиническом исследовании AGS-004.
• Прерывание лечения АРТ более чем на 1 месяц с момента начала АРТ, из которого был взят образец плазмы до АРТ.
• При любом серьезном заболевании, требующем системного лечения или госпитализации, участник должен либо пройти терапию, либо быть клинически стабильным на терапии, по мнению исследователя на месте, не менее чем за 90 дней до включения.
• Беременность или кормление грудью
• Любое активное злокачественное новообразование, которое может потребовать химиотерапии или лучевой терапии.
• Доказательства печеночной декомпенсации у участников с циррозом: асцит в анамнезе, печеночная энцефалопатия или кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода.
• Анамнез или другие клинические признаки значительного или нестабильного сердечного заболевания (например, стенокардия, застойная сердечная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, выраженная аритмия) или клинически значимые отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ). Любые нарушения сердечного ритма в анамнезе, требующие медикаментозного или хирургического лечения.
• Любое почечное заболевание, признанное исследователем клинически значимым.
• Анамнез или другие свидетельства тяжелого заболевания, злокачественного новообразования, иммунодефицита, отличного от ВИЧ, или любого другого состояния, которое, по мнению исследователя, может сделать участника непригодным для участия в исследовании.
• Принудительно задержанный (недобровольно заключенный) для лечения либо психического, либо соматического заболевания, например, инфекционного заболевания. Вербовка заключенных и участие в них запрещены.
• Известная аллергия или чувствительность к компонентам исследуемой иммунотерапии.
• Использование системных кортикостероидов и использование местных стероидов на общей площади более 15 см2 в течение 30 дней до скрининга или предполагаемая необходимость периодического использования кортикостероидов во время исследования.

ПРИМЕЧАНИЕ. Для участников, получающих ритонавир (в качестве бустерной дозы или ингибитора протеазы (ИП) в рамках схемы АРТ, запрещено одновременное применение пероральных/системных/местных/ингаляционных/интраназальных кортикостероидов.

• Любой острый или хронический панкреатит в анамнезе.
• Если поставщик медицинских услуг при ВИЧ-инфекции или исследователь, проводящий исследование, не может, по оценке исследовательской группы PI или протокола, разработать полностью активную альтернативную схему АРТ на основе предыдущего тестирования на резистентность и/или истории лечения.
• Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать человеку в полной мере выполнять требования судебного разбирательства.
• Любые исследуемые антиретровирусные препараты или использование ингибитора CCR5 при скрининге.
• Активное аутоиммунное заболевание или состояние, включая, но не ограничиваясь:
• Ревматоидный артрит (РФ-положительный артрит с текущим или недавним обострением);
• Воспалительное заболевание кишечника;
• Системная красная волчанка (клинические признаки подтверждены ANA >1:80);
• Анкилозирующий спондилоартрит; болезнь Хашимото; склеродермия; Рассеянный склероз; Аутоиммунная гемолитическая анемия (АГА); Иммунная тромбоцитопеническая пурпура; и сахарный диабет I типа (разрешается инсулинотерапия при диабете II типа).
• Участие в другом исследовательском клиническом исследовании (за исключением испытания антиретровирусной терапии, в котором используются антиретровирусные препараты, одобренные FDA) или использование исследуемых препаратов в течение 30 дней до скрининга.