Uno studio di fase I per valutare la risposta immunologica e l'impatto virologico di AGS-004

Criterio di inclusione:

• Conferma dell'infezione da HIV-1:
• L'infezione cronica da HIV (CHI) è definita come la documentazione di un risultato positivo del test HIV da qualsiasi kit di test ELISA autorizzato e confermato dal test Western blot o Multispot HIV-1/HIV-2 prima dello screening. La coltura dell'HIV, l'antigene dell'HIV, l'HIV RNA plasmatico o un secondo test anticorpale con un metodo diverso dall'ELISA è accettabile come test di conferma alternativo.
• L'infezione acuta da HIV (AHI) è definita come un test immunoenzimatico (EIA) negativo o indeterminato o un test HIV RNA negativo entro 45 giorni di HIV RNA plasmatico rilevabile in modo riproducibile mediante metodi di amplificazione.
• I partecipanti al braccio AHI di questo studio devono aver iniziato l'ART entro 45 giorni dalla diagnosi di AHI
• Età da ≥ 18 a < 65 anni
• Regime ART stabile per ≥ 6 mesi prima dello screening (Visita 1) NOTA: il regime ART è definito dalle attuali linee guida terapeutiche. I partecipanti potrebbero aver avuto uno o più cambiamenti nel loro regime ART per tolleranza, modifica delle linee guida o semplificazione del dosaggio.
• In terapia antiretrovirale potente, definita come almeno 2 inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa più un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa, un inibitore dell'integrasi o un inibitore della proteasi. Altre potenti combinazioni antiretrovirali completamente soppressive saranno prese in considerazione caso per caso. Sono consentite modifiche precedenti o l'eliminazione di farmaci per un programma di dosaggio più semplice, intolleranza o tossicità.
• Tutti i partecipanti devono continuare cART durante lo studio.
• HIV-1 RNA plasmatico al di sotto del limite rilevato dai test convenzionali (limite di rilevamento determinato dal test utilizzato: 75, 50, 40 o 20 copie/mL) per ≥ 1 anno
• Un singolo HIV RNA plasmatico non confermato > limite di rilevamento ma < 1000 c/mL consentito se un dosaggio successivo era al di sotto del limite di rilevamento; ma nessuno nei 6 mesi precedenti la visita di screening dello studio.
• HIV-1 RNA plasmatico < 50 copie/mL allo screening (Visita 1)
• Conta delle cellule CD4 ≥ 350 cellule/mm3 allo screening (Visita 1)
• Disponibilità di un adeguato campione di plasma congelato (può essere stato scongelato e ricongelato una sola volta) prelevato non più di 90 giorni (e preferibilmente entro 30 giorni) prima dell'inizio della ART, OPPURE un adeguato campione congelato di surnatante di coltura positivo per l'antigene HIV p24 ottenuto dalla coltura di cellule T CD4+ a riposo.

Nota: il VL documentato dal campione di plasma HIV pre-ART deve essere ≥8.000 copie/ml prima di iniziare il regime ART (estratto dalle cartelle cliniche). Se non esiste una misurazione della carica virale associata al campione di plasma HIV pre-ART, è possibile utilizzare un'altra misurazione VL pre-ART di 8.000 copie/ml per accettare il campione per la produzione di AGS-004.

• Nessuna storia di malattia autoimmune o manifestazioni autoimmuni
• Nessuna infezione attiva da HCV (HCV RNA misurabile) entro 90 giorni dalla visita di idoneità (visita 3).
• Nessuna infezione da HBV attiva (HBV DNA o HBVsAg+ misurabile) entro 90 giorni dalla visita di idoneità (visita 3).
• Capacità e disponibilità del partecipante a dare il consenso informato scritto
• In grado e disposti a fornire informazioni di localizzazione adeguate
• Capacità e disponibilità a comunicare efficacemente con il personale dello studio; ritenuti affidabili, disponibili e collaborativi in ​​termini di rispetto dei requisiti del Protocollo
• Accesso vascolare adeguato per la leucaferesi
• In grado e disposto a ricevere iniezioni intradermiche (ID) senza difficoltà

• Tutte le partecipanti allo studio di sesso femminile in età fertile devono accettare di non partecipare a un processo di concepimento e, se partecipano ad attività sessuali che potrebbero portare alla gravidanza, queste partecipanti di sesso femminile e i loro partner devono accettare di utilizzare almeno due forme affidabili di contraccezione per almeno 21 giorni prima dell'ingresso nello studio e per 12 settimane dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio:

  o Le forme accettabili di contraccezione includono quanto segue:

• Preservativi (maschili o femminili) con o senza agente spermicida
• Diaframma o cappuccio cervicale con spermicida
• Dispositivo intrauterino (IUD)
• Farmaci contraccettivi ormonali somministrati tramite pillole, iniezioni o posizionati sopra o sotto la pelle
• Legatura delle tube
• NuvaRing
• Il potenziale partecipante deve avere un'adeguata funzionalità degli organi come indicato dai seguenti valori di laboratorio:

Sistema/Valore di laboratorio:

Ematologico:

Conta assoluta dei neutrofili (ANC): ≥1.500/mcL Piastrine: ≥125.000/mcL Emoglobina: ≥12g/dL

Coagulazione:

Tempo di protrombina o INR: ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN)

Chimica:

Livelli di K+: entro limiti normali Livelli di Mg++: ≥1,2 mEq/L ma <1,5 x ULN Glucosio: screening della glicemia (a digiuno o non a digiuno) <120 mg/dl Albumina: ≥3,3 g/dL

Renale:

Creatinina sierica o clearance della creatinina calcolata: ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN) OPPURE ≥ 60 ml/min per potenziali partecipanti con livelli di creatinina > 1,3 x ULN istituzionale

Epatico:

Bilirubina totale sierica: Bilirubina totale <1,8 volte il limite superiore del range di normalità, a meno che non ci sia storia di malattia di Gilbert o ritenuta correlata al trattamento con atazanavir. Se la bilirubina totale è elevata, la bilirubina diretta deve essere <2 volte il range ULN.

AST (SGOT) e ALT (SGPT): ≤ 2,5 X ULN Fosfatasi alcalina: ≤ 2,5 X ULN NOTA: la clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.

Criteri di esclusione

• Anticorpo HIV-2 positivo in assenza di un Western Blot HIV-1 positivo misurato alla visita di screening (Visita 1).
• Infezione da sifilide non trattata (definita come reazione rapida al plasma positiva (RPR) senza una chiara documentazione del trattamento).
• - Ricevuto qualsiasi prodotto ematico per infusione, immunoglobuline o fattori di crescita ematopoietici entro 90 giorni prima dell'ingresso nello studio.
• Storia di irradiazione o dissezione linfonodale.
• Uso di uno qualsiasi dei seguenti entro 90 giorni prima dell'ingresso: immunomodulatori, citochine o fattori stimolanti la crescita come corticosteroidi sistemici, ciclosporina, metotrexato, azatioprina, anticorpi anti-CD25, IFN, interleuchine, interleuchina-2 (IL-2), idrossiurea, talidomide, sargramostim (fattore stimolante le colonie di macrofagi di granulociti [GM-CSF]), dinitroclorobenzene (DNCB), timosina alfa, timopentina, inosiplex, poliribonucleotide o ditiocarb sodico, coumadin, warfarin o altri anticoagulanti derivati ​​dalla cumadina.
• Uso di qualsiasi precedente vaccino contro l'HIV (profilattico e/o terapeutico) entro un anno prima dello screening (Visita 1).
• Precedente partecipazione allo studio di ricerca clinica AGS-004.
• Interruzione del trattamento dell'ART per > 1 mese dall'inizio dell'ART da cui è stato prelevato il campione di plasma pre-ART
• Per qualsiasi malattia grave che richieda un trattamento sistemico o il ricovero in ospedale, il partecipante deve completare la terapia o essere clinicamente stabile in terapia, secondo l'opinione dello sperimentatore del sito, per almeno 90 giorni prima dell'ingresso.
• Gravidanza o allattamento
• Qualsiasi tumore maligno attivo che possa richiedere chemioterapia o radioterapia.
• Evidenza di scompenso epatico nei partecipanti cirrotici: storia di ascite, encefalopatia epatica o varici esofagee sanguinanti.
• Anamnesi o altra evidenza clinica di malattia cardiaca significativa o instabile (ad esempio angina, insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico recente, aritmia significativa) o anomalie dell'elettrocardiogramma (ECG) clinicamente significative. Qualsiasi storia di disturbo del ritmo cardiaco che richieda terapia medica o chirurgica.
• Qualsiasi disturbo renale ritenuto clinicamente significativo dallo sperimentatore.
• Anamnesi o altra evidenza di malattia grave, tumore maligno, immunodeficienza diversa dall'HIV o qualsiasi altra condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderebbe il partecipante non idoneo allo studio.
• Detenuto forzatamente (incarcerato involontariamente) per il trattamento di una malattia psichiatrica o di una malattia fisica, ad esempio una malattia infettiva. Non è consentito il reclutamento e la partecipazione di detenuti.
• Allergia o sensibilità nota ai componenti dell'immunoterapia sperimentale.
• Uso di corticosteroidi sistemici e uso di steroidi topici su un'area totale superiore a 15 cm2 entro 30 giorni prima dello screening o necessità anticipata di uso periodico di corticosteroidi durante lo studio.

NOTA: Per i partecipanti che ricevono ritonavir (come booster o inibitore della proteasi (PI) come parte del loro regime ART, l'uso concomitante di corticosteroidi orali/sistemici/topici/inalatori/intranasali è proibito.

• Qualsiasi storia di pancreatite acuta o cronica.
• Se il fornitore di cure per l'HIV o lo sperimentatore dello studio non è in grado, come valutato dal PI dello studio o dal team del protocollo, di costruire un regime ART alternativo completamente attivo basato su precedenti test di resistenza e/o anamnesi di trattamento.
• Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la propria capacità di cooperare pienamente con i requisiti del processo.
• Eventuali agenti antiretrovirali sperimentali o uso di un inibitore CCR5 durante lo screening.
• Malattia o condizione autoimmune attiva inclusi, ma non limitati a:
• Artrite reumatoide (artrite RF positiva con riacutizzazione attuale o recente);
• Malattia infiammatoria intestinale;
• Lupus eritematoso sistemico (evidenza clinica confermata con ANA >1:80);
• Spondilite anchilosante; malattia di Hashimoto; Sclerodermia; Sclerosi multipla; Anemia emolitica autoimmune (AHA); Porpora trombocitopenica immune; e diabete mellito di tipo I (è consentita la terapia insulinica per il diabete di tipo II).
• Partecipazione a un altro studio di ricerca clinica sperimentale (ad eccezione di uno studio di trattamento antiretrovirale che utilizza agenti antiretrovirali approvati dalla FDA) o uso di agenti sperimentali entro 30 giorni prima dello screening.