Un estudio de fase I para evaluar la respuesta inmunológica y el impacto virológico de AGS-004

Criterios de inclusión:

• Confirmación de infección por VIH-1:
• La infección crónica por VIH (CHI, por sus siglas en inglés) se define como la documentación de un resultado positivo de la prueba de VIH por cualquier kit de prueba ELISA autorizado y confirmado por Western blot o ensayo Multispot HIV-1/HIV-2 antes de la selección. El cultivo del VIH, el antígeno del VIH, el ARN del VIH en plasma o una segunda prueba de anticuerpos mediante un método que no sea ELISA son aceptables como prueba de confirmación alternativa.
• La infección aguda por VIH (AHI) se define como un inmunoensayo enzimático (EIA) negativo o indeterminado o una prueba de ARN de VIH negativa dentro de los 45 días de ARN de VIH en plasma detectable de manera reproducible mediante métodos de amplificación.
• Los participantes en el brazo AHI de este estudio deben haber iniciado el TAR dentro de los 45 días posteriores al diagnóstico de AHI
• Edades ≥ 18 a < 65 años
• Régimen de TAR estable durante ≥ 6 meses antes de la selección (Visita 1) NOTA: El régimen de TAR está definido por las pautas de tratamiento actuales. Los participantes pueden haber tenido uno o más cambios en su régimen de TAR por tolerancia, cambio de pautas o simplificación de la dosificación.
• En tratamiento antirretroviral potente, definido como al menos 2 inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos/nucleótidos más un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido, un inhibidor de la integrasa o un inhibidor de la proteasa. Se considerarán caso por caso otras combinaciones antirretrovirales potentes y totalmente supresoras. Se permiten cambios previos o eliminación de medicamentos para facilitar el horario de dosificación, intolerancia o toxicidad.
• Todos los participantes deben continuar cART durante todo el estudio.
• ARN del VIH-1 en plasma por debajo del límite detectado por ensayos convencionales (límite de detección determinado por el ensayo empleado: 75, 50, 40 o 20 copias/ml) durante ≥ 1 año
• Se permite un único ARN del VIH en plasma no confirmado > límite de detección pero < 1000 c/mL si un ensayo posterior estuvo por debajo del límite de detección; pero ninguno en los 6 meses anteriores a la visita de selección del estudio.
• ARN del VIH-1 en plasma < 50 copias/mL en la selección (Visita 1)
• Recuento de células CD4 ≥ 350 células/mm3 en la selección (Visita 1)
• Disponibilidad de una muestra adecuada de plasma congelado (puede haber sido descongelado y vuelto a congelar solo una vez) extraída no más de 90 días (y preferiblemente dentro de los 30 días) antes de comenzar el TAR, O una muestra congelada adecuada de sobrenadante de cultivo positivo para el antígeno p24 del VIH obtenido del cultivo de células T CD4+ en reposo.

Nota: La CV documentada a partir de la muestra de plasma del VIH previa al TARV debe ser ≥8000 copias/ml antes de comenzar el régimen de TARV (resumido de los registros médicos). Si no hay una medición de carga viral asociada con la muestra de plasma de VIH previa al TAR, se puede usar otra medición de VL previa al TAR de 8000 copias/ml para aceptar la muestra para la fabricación de AGS-004.

• Sin antecedentes de enfermedad autoinmune o manifestaciones autoinmunes
• Sin infección activa por el VHC (ARN del VHC medible) dentro de los 90 días de la visita de elegibilidad (visita 3).
• Sin infección activa por VHB (ADN del VHB medible o HBVsAg+) dentro de los 90 días de la visita de elegibilidad (visita 3).
• Capacidad y voluntad del participante para dar su consentimiento informado por escrito
• Capaz y dispuesto a proporcionar información de localización adecuada
• Capacidad y disposición para comunicarse de manera efectiva con el personal del estudio; considerado confiable, dispuesto y cooperativo en términos de cumplimiento con los requisitos del Protocolo
• Acceso vascular adecuado para leucaféresis
• Capaz y dispuesto a recibir inyecciones intradérmicas (ID) sin dificultad

• Todas las participantes del estudio en edad fértil deben aceptar no participar en un proceso de concepción y, si participan en una actividad sexual que podría resultar en un embarazo, estas participantes y sus parejas deben aceptar usar al menos dos métodos anticonceptivos confiables durante al menos 21 días antes del ingreso al estudio y durante 12 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio:

  o Las formas aceptables de anticoncepción incluyen las siguientes:

• Preservativos (masculinos o femeninos) con o sin agente espermicida
• Diafragma o capuchón cervical con espermicida
• Dispositivo intrauterino (DIU)
• Medicamentos anticonceptivos hormonales administrados en forma de píldoras, inyecciones o colocados sobre o debajo de la piel
• Ligadura de trompas
• NuvaAnillo
• El participante potencial debe tener una función orgánica adecuada según lo indicado por los siguientes valores de laboratorio:

Valor del sistema/laboratorio:

Hematológico:

Recuento absoluto de neutrófilos (RAN): ≥1500/mcL Plaquetas: ≥125 000/mcL Hemoglobina: ≥12 g/dL

Coagulación:

Tiempo de protrombina o INR: ≤1.5x límite superior normal (LSN)

Química:

Niveles de K+: Dentro de los límites normales Niveles de Mg++: ≥1,2 mEq/L pero <1,5 x LSN Glucosa: Detección de glucosa sérica (en ayunas o sin ayunar) <120 mg/dl Albúmina: ≥3,3 g/dL

Renal:

Creatinina sérica o aclaramiento de creatinina calculado: ≤1,5 ​​x límite superior normal (LSN) O ≥ 60 ml/min para participantes potenciales con niveles de creatinina > 1,3 x LSN institucional

Hepático:

Bilirrubina total sérica: Bilirrubina total <1,8 veces el límite superior del rango normal, a menos que haya antecedentes de enfermedad de Gilbert o se considere relacionado con el tratamiento con atazanavir. Si la bilirrubina total está elevada, la bilirrubina directa debe ser <2 veces el rango de LSN.

AST (SGOT) y ALT (SGPT): ≤ 2,5 X ULN Fosfatasa alcalina: ≤ 2,5 X ULN NOTA: El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional.

Criterio de exclusión

• Anticuerpos VIH-2 positivos en ausencia de un Western Blot VIH-1 positivo medido en la visita de selección (visita 1).
• Infección por sífilis no tratada (definida como una reagina plasmática rápida (RPR) positiva sin una documentación clara del tratamiento).
• Recibió cualquier producto de sangre de infusión, inmunoglobulina o factores de crecimiento hematopoyético dentro de los 90 días anteriores al ingreso al estudio.
• Antecedentes de irradiación o disección de ganglios linfáticos.
• Uso de cualquiera de los siguientes dentro de los 90 días previos a la entrada: inmunomoduladores, citocinas o factores estimulantes del crecimiento, como corticosteroides sistémicos, ciclosporina, metotrexato, azatioprina, anticuerpo anti-CD25, IFN, interleucinas, interleucina-2 (IL-2), hidroxiurea, talidomida, sargramostim (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos [GM-CSF]), dinitroclorobenceno (DNCB), timosina alfa, timopentina, inosiplex, polirribonucleótido o ditiocarb sódico, cumadina, warfarina u otros anticoagulantes derivados de la coumadina.
• Uso de cualquier vacuna previa contra el VIH (profiláctica y/o terapéutica) dentro de un año antes de la selección (Visita 1).
• Participación previa en el estudio de investigación clínica AGS-004.
• Interrupción del tratamiento del TAR durante > 1 mes desde el inicio del TAR del que se extrajo la muestra de plasma previa al TAR
• Para cualquier enfermedad grave que requiera tratamiento sistémico u hospitalización, el participante debe completar la terapia o estar clínicamente estable durante la terapia, según la opinión del investigador del sitio, durante al menos 90 días antes del ingreso.
• Embarazo o lactancia
• Cualquier malignidad activa que pueda requerir quimioterapia o radioterapia.
• Evidencia de descompensación hepática en participantes cirróticos: antecedentes de ascitis, encefalopatía hepática o várices esofágicas sangrantes.
• Antecedentes u otra evidencia clínica de enfermedad cardíaca significativa o inestable (p. ej., angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio reciente, arritmia significativa) o anomalías en el electrocardiograma (ECG) clínicamente significativas. Cualquier historial de alteración del ritmo cardíaco que requiera tratamiento médico o quirúrgico.
• Cualquier trastorno renal considerado clínicamente significativo por el investigador.
• Antecedentes u otra evidencia de enfermedad grave, malignidad, inmunodeficiencia distinta del VIH o cualquier otra afección que haga que el participante no sea apto para el estudio en opinión del investigador.
• Detenido obligatoriamente (encarcelado involuntariamente) para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o una enfermedad física, por ejemplo, una enfermedad infecciosa. No se permite el reclutamiento y la participación de prisioneros.
• Alergia conocida o sensibilidad a los componentes de la inmunoterapia en investigación.
• Uso de corticosteroides sistémicos y uso de esteroides tópicos en un área total superior a 15 cm2 dentro de los 30 días anteriores a la Selección o necesidad anticipada de uso periódico de corticosteroides durante el estudio.

NOTA: Para los participantes que reciben ritonavir (como refuerzo o inhibidor de la proteasa (PI) como parte de su régimen de TAR, está prohibido el uso concomitante de corticosteroides orales/sistémicos/tópicos/inhalados/intranasales.

• Cualquier antecedente de pancreatitis aguda o crónica.
• Si el proveedor de atención del VIH o el investigador del estudio no puede, según lo evaluado por el IP del estudio o el equipo de protocolo, construir un régimen de TAR alternativo completamente activo basado en pruebas de resistencia previas y/o historial de tratamiento.
• Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la capacidad de uno para cooperar plenamente con los requisitos del juicio.
• Cualquier agente antirretroviral en investigación o uso de un inhibidor de CCR5 en la selección.
• Enfermedad o condición autoinmune activa que incluye, pero no se limita a:
• Artritis reumatoide (artritis RF positiva con brote actual o reciente);
• Enfermedad inflamatoria intestinal;
• Lupus eritematoso sistémico (evidencia clínica confirmada con ANA >1:80);
• Espondiloartritis anquilosante; enfermedad de Hashimoto; esclerodermia; Esclerosis múltiple; Anemia hemolítica autoinmune (AHA); púrpura trombocitopénica inmune; y diabetes mellitus tipo I (se permite la terapia con insulina para la diabetes tipo II).
• Participación en otro estudio de investigación clínica de investigación (con la excepción de un ensayo de tratamiento antirretroviral que use agentes antirretrovirales aprobados por la FDA) o uso de agentes de investigación dentro de los 30 días anteriores a la Selección.