Eine Phase-I-Studie zur Bewertung der immunologischen Reaktion und der virologischen Wirkung von AGS-004

Einschlusskriterien:

• Bestätigung einer HIV-1-Infektion:
• Chronische HIV-Infektion (CHI) ist definiert als Dokumentation eines positiven HIV-Testergebnisses durch einen lizenzierten ELISA-Testkit und bestätigt durch Western Blot oder Multispot HIV-1/HIV-2-Assay vor dem Screening. Als alternativer Bestätigungstest ist eine HIV-Kultur, ein HIV-Antigen, Plasma-HIV-RNA oder ein zweiter Antikörpertest mit einer anderen Methode als ELISA akzeptabel.
• Eine akute HIV-Infektion (AHI) ist definiert als ein negativer oder unbestimmter Enzymimmunoassay (EIA) oder ein negativer HIV-RNA-Test innerhalb von 45 Tagen nach reproduzierbar nachweisbarer Plasma-HIV-RNA durch Amplifikationsmethoden.
• Die Teilnehmer am AHI-Arm dieser Studie müssen innerhalb von 45 Tagen nach der AHI-Diagnose eine ART begonnen haben
• Alter ≥ 18 bis < 65 Jahre alt
• Stabiles ART-Regime für ≥ 6 Monate vor dem Screening (Besuch 1) HINWEIS: Das ART-Regime wird durch die aktuellen Behandlungsrichtlinien definiert. Die Teilnehmer hatten möglicherweise eine oder mehrere Änderungen in ihrem ART-Schema zur Verträglichkeit, Änderung der Richtlinien oder Vereinfachung der Dosierung.
• Unter starker antiretroviraler Therapie, definiert als mindestens 2 Nukleosid-/Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Hemmer plus ein nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Hemmer, Integrase-Hemmer oder ein Protease-Hemmer. Andere stark supprimierende antiretrovirale Kombinationen werden von Fall zu Fall in Betracht gezogen. Vorherige Änderungen oder Eliminierung von Medikamenten für einen einfacheren Dosierungsplan, Unverträglichkeit oder Toxizität sind zulässig.
• Alle Teilnehmer müssen cART während der gesamten Studie fortsetzen.
• Plasma-HIV-1-RNA unterhalb der Nachweisgrenze durch herkömmliche Assays (Nachweisgrenze bestimmt durch den verwendeten Assay: 75, 50, 40 oder 20 Kopien/ml) für ≥ 1 Jahr
• Eine einzelne unbestätigte Plasma-HIV-RNA > Nachweisgrenze, aber < 1000 c/ml zulässig, wenn ein nachfolgender Assay unterhalb der Nachweisgrenze lag; aber keine in den 6 Monaten vor dem Screening-Besuch der Studie.
• HIV-1-RNA im Plasma < 50 Kopien/ml beim Screening (Besuch 1)
• CD4-Zellzahl ≥ 350 Zellen/mm3 beim Screening (Besuch 1)
• Verfügbarkeit einer ausreichenden Probe gefrorenen Plasmas (kann nur einmal aufgetaut und wieder eingefroren worden sein), die nicht mehr als 90 Tage (und vorzugsweise innerhalb von 30 Tagen) vor Beginn der ART entnommen wurde, ODER eine ausreichende gefrorene Probe des HIV-p24-Antigen-positiven Kulturüberstands erhalten aus der Kultur von ruhenden CD4+ T-Zellen.

Hinweis: Die anhand der HIV-Plasmaprobe vor der ART dokumentierte VL muss vor Beginn der ART-Behandlung ≥ 8.000 Kopien/ml betragen (aus den Krankenakten entnommen). Wenn mit der Prä-ART-HIV-Plasmaprobe keine Viruslastmessung verbunden ist, kann eine andere Prä-ART-VL-Messung von 8.000 Kopien/ml verwendet werden, um die Probe für die AGS-004-Herstellung zu akzeptieren.

• Keine Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen oder Autoimmunmanifestationen
• Keine aktive HCV-Infektion (messbare HCV-RNA) innerhalb von 90 Tagen nach Besuchsberechtigung (Besuch 3).
• Keine aktive HBV-Infektion (messbare HBV-DNA oder HBVsAg+) innerhalb von 90 Tagen nach Besuchsberechtigung (Besuch 3).
• Fähigkeit und Bereitschaft des Teilnehmers, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• In der Lage und bereit, angemessene Ortungsinformationen bereitzustellen
• Fähigkeit und Bereitschaft zur effektiven Kommunikation mit dem Studienpersonal; als zuverlässig, bereit und kooperativ in Bezug auf die Einhaltung der Anforderungen des Protokolls angesehen werden
• Angemessener Gefäßzugang für die Leukapherese
• In der Lage und bereit, intradermale (ID) Injektionen ohne Schwierigkeiten zu erhalten

• Alle weiblichen Studienteilnehmerinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, nicht an einem Empfängnisprozess teilzunehmen, und wenn sie an sexuellen Aktivitäten teilnehmen, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, müssen diese weiblichen Teilnehmerinnen und ihre Partnerinnen zustimmen, mindestens zwei zuverlässige Formen der Empfängnisverhütung für mindestens anzuwenden 21 Tage vor Studienbeginn und für 12 Wochen nach der letzten Dosis des Studienarzneimittels:

  o Zu den akzeptablen Formen der Empfängnisverhütung gehören:

• Kondome (männlich oder weiblich) mit oder ohne Spermizid
• Diaphragma oder Portiokappe mit Spermizid
• Intrauterinpessar (IUP)
• Hormonelle Empfängnisverhütungsmedikamente, die als Pillen, Spritzen oder auf oder unter die Haut gegeben werden
• Ligatur der Eileiter
• NuvaRing
• Der potenzielle Teilnehmer muss eine ausreichende Organfunktion haben, wie durch die folgenden Laborwerte angezeigt:

System-/Laborwert:

Hämatologisch:

Absolute Neutrophilenzahl (ANC): ≥1.500/mcL Blutplättchen: ≥125.000/mcL Hämoglobin: ≥12g/dL

Gerinnung:

Prothrombinzeit oder INR: ≤1,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN)

Chemie:

K+-Spiegel: Innerhalb normaler Grenzen Mg++-Spiegel: ≥1,2 mEq/L, aber <1,5 x ULN Glukose: Screening von Serumglukose (nüchtern oder nicht nüchtern) <120 mg/dl Albumin: ≥3,3 g/dL

Nieren:

Serum-Kreatinin oder berechnete Kreatinin-Clearance: ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER ≥ 60 ml/min für potenzielle Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,3 x institutionelle ULN

Leber:

Gesamtbilirubin im Serum: Gesamtbilirubin < 1,8-mal die Obergrenze des Normalbereichs, es sei denn, es liegt Gilbert-Krankheit in der Vorgeschichte vor oder es wird ein Zusammenhang mit der Behandlung mit Atazanavir vermutet. Wenn das Gesamtbilirubin erhöht ist, muss das direkte Bilirubin < das 2-fache des ULN-Bereichs sein.

AST (SGOT) und ALT (SGPT): ≤ 2,5 x ULN Alkalische Phosphatase: ≤ 2,5 x ULN HINWEIS: Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.

Ausschlusskriterien

• HIV-2-Antikörper-positiv in Abwesenheit eines positiven HIV-1-Western-Blots, gemessen beim Screening-Besuch (Besuch 1).
• Unbehandelte Syphilisinfektion (definiert als positives schnelles Plasmareagin (RPR) ohne eindeutige Dokumentation der Behandlung).
• Erhalt eines Infusionsblutprodukts, Immunglobulins oder hämatopoetischer Wachstumsfaktoren innerhalb von 90 Tagen vor Studieneintritt.
• Vorgeschichte einer Lymphknotenbestrahlung oder -dissektion.
• Verwendung eines der folgenden Mittel innerhalb von 90 Tagen vor der Einreise: immunmodulatorische, Zytokin- oder wachstumsstimulierende Faktoren wie systemische Kortikosteroide, Cyclosporin, Methotrexat, Azathioprin, Anti-CD25-Antikörper, IFN, Interleukine, Interleukin-2 (IL-2), Hydroxyharnstoff, Thalidomid, Sargramostim (Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor [GM-CSF]), Dinitrochlorbenzol (DNCB), Thymosin alpha, Thymopentin, Inosiplex, Polyribonukleotid oder Ditiocarb-Natrium, Coumadin, Warfarin oder andere von Coumadin abgeleitete Antikoagulantien.
• Verwendung eines früheren HIV-Impfstoffs (prophylaktisch und/oder therapeutisch) innerhalb eines Jahres vor dem Screening (Besuch 1).
• Vorherige Teilnahme an der klinischen Forschungsstudie AGS-004.
• Behandlungsunterbrechung der ART für > 1 Monat seit Beginn der ART, aus der die Plasmaprobe vor der ART entnommen wurde
• Für jede schwere Krankheit, die eine systemische Behandlung oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert, muss der Teilnehmer entweder die Therapie abschließen oder nach Meinung des Prüfarztes mindestens 90 Tage vor der Einreise klinisch stabil auf Therapie sein.
• Schwangerschaft oder Stillzeit
• Jede aktive bösartige Erkrankung, die eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erfordern kann.
• Nachweis einer hepatischen Dekompensation bei Teilnehmern mit Leberzirrhose: Vorgeschichte von Aszites, hepatischer Enzephalopathie oder blutenden Ösophagusvarizen.
• Anamnese oder andere klinische Anzeichen einer signifikanten oder instabilen Herzerkrankung (z. B. Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz, kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt, signifikante Arrhythmie) oder klinisch signifikante Anomalien im Elektrokardiogramm (EKG). Jegliche Vorgeschichte von Herzrhythmusstörungen, die eine medizinische oder chirurgische Therapie erfordern.
• Jede Nierenerkrankung, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant erachtet wird.
• Anamnese oder andere Anzeichen einer schweren Krankheit, Malignität, Immunschwäche außer HIV oder einer anderen Erkrankung, die den Teilnehmer nach Ansicht des Prüfarztes für die Studie ungeeignet machen würde.
• Zwangshaft (unfreiwillig inhaftiert) zur Behandlung einer psychiatrischen Krankheit oder einer körperlichen Krankheit, z. B. einer Infektionskrankheit. Die Rekrutierung und Teilnahme von Gefangenen ist nicht gestattet.
• Bekannte Allergie oder Empfindlichkeit gegenüber den Bestandteilen der Prüfimmuntherapie.
• Anwendung von systemischen Kortikosteroiden und Anwendung von topischen Steroiden auf einer Gesamtfläche von mehr als 15 cm2 innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening oder erwartete Notwendigkeit einer regelmäßigen Anwendung von Kortikosteroiden während der Studie.

HINWEIS: Für Teilnehmer, die Ritonavir (als Auffrischimpfung oder Proteasehemmer (PI) als Teil ihres ART-Regimes) erhalten, ist die gleichzeitige Anwendung von oralen/systemischen/topischen/inhalativen/intranasalen Kortikosteroiden verboten.

• Jede Vorgeschichte einer akuten oder chronischen Pankreatitis.
• Wenn der HIV-Betreuer oder Studienprüfer, wie vom Studien-PI- oder Protokollteam beurteilt, nicht in der Lage ist, ein vollständig aktives alternatives ART-Schema auf der Grundlage früherer Resistenztests und/oder der Behandlungshistorie zu konstruieren.
• Bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Fähigkeit beeinträchtigen würden, bei den Anforderungen der Studie vollständig zu kooperieren.
• Alle in der Erprobung befindlichen antiretroviralen Wirkstoffe oder die Verwendung eines CCR5-Inhibitors beim Screening.
• Aktive Autoimmunerkrankung oder -zustand, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
• Rheumatoide Arthritis (RF-positive Arthritis mit aktuellem oder kürzlich aufgetretenem Schub);
• Entzündliche Darmerkrankung;
• Systemischer Lupus erythematodes (klinische Beweise bestätigt mit ANA >1:80);
• Spondylitis ankylosans; Hashimoto-Krankheit; Sklerodermie; Multiple Sklerose; Autoimmune hämolytische Anämie (AHA); Immunthrombozytopenische Purpura; und Typ-I-Diabetes mellitus (Insulintherapie für Typ-II-Diabetes ist erlaubt).
• Teilnahme an einer anderen klinischen Forschungsstudie (mit Ausnahme einer antiretroviralen Behandlungsstudie, die von der FDA zugelassene antiretrovirale Wirkstoffe verwendet) oder Verwendung von Prüfpräparaten innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening.