Étude à accès élargi sur le fenrétinide Lym-X-Sorb plus kétoconazole dans le neuroblastome

Critère d'intégration:

• diagnostic de neuroblastome soit par vérification histologique et/ou mise en évidence de cellules tumorales dans la moelle osseuse avec augmentation des catécholamines urinaires.
• doit avoir un neuroblastome à haut risque avec l'un des éléments suivants : 1) maladie récurrente/progressive à tout moment, 2) maladie réfractaire, 3) maladie persistante après au moins une réponse partielle au traitement de première intention, ou 4) deuxième rémission complète ou plus après une rémission définitive progression de la maladie.
• doit avoir au moins un des sites de maladie suivants : 1) tumeur mesurable à l'IRM, au scanner ou à la radiographie ; 2) Scan MIBG avec absorption positive dans au moins un site ; 3) moelle osseuse avec cellules tumorales vues sur la morphologie de routine.
• doit avoir un statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2
• avoir une espérance de vie supérieure ou égale à 8 semaines
• doit avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure
• hémoglobine supérieure ou égale à 8,0 (peut transfuser pour atteindre ce niveau)
• ANC supérieur ou égal à 500 (doit être au moins 7 jours après la dernière dose de facteur de croissance)
• nombre de plaquettes supérieur ou égal à 50 000 (doit être indépendant de la transfusion, défini comme au moins 1 semaine depuis la dernière transfusion de plaquettes)
• créatinine sérique ajustée en fonction de l'âge inférieure ou égale à 1,5 fois la normale pour l'âge
• fonction cardiaque normale documentée par : fraction d'éjection (supérieure ou égale à 55 %) documentée par échocardiogramme ou évaluation MUGA radionucléide OU raccourcissement fractionnaire (supérieur ou égal à 27 %) documenté par échocardiogramme ET ECG ne doit démontrer aucune anomalie suffisamment grave pour justifier médicaments ET intervalle QTc initial supérieur ou égal à 450 ms
• bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 fois la normale pour l'âge
• ALT et AST inférieurs ou égaux à 3 fois la normale pour l'âge (pour cette étude, la limite supérieure de la normale de l'ALT est définie comme 45 U/L)
• temps de prothrombine (TP) normal pour l'âge
• titres d'hépatite de base sans signe d'hépatite aiguë/active. Les patients devront avoir un antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs), un antigène e de l'hépatite B (AgHBe), un anticorps IgM anti-Hep B core (IgM anti-HBc), un IgM anti-HAV et un IgM anti-VHC négatifs.
• Les patients présentant des lésions parenchymateuses ou méningées du SNC sont éligibles. Les patients ayant des antécédents d'irradiation du SNC sont éligibles à l'étude.
• Les patients présentant un trouble épileptique sont éligibles si les crises sont contrôlées par des anticonvulsivants et si le ou les anticonvulsivants spécifiques ne sont pas contre-indiqués.
• Fonction pulmonaire normale se manifestant par l'absence de dyspnée au repos et l'absence de besoin en oxygène.
• En raison des effets tératogènes potentiels des rétinoïdes, une bêta-HCG sérique négative chez les femmes et l'utilisation d'une contraception efficace chez les hommes et les femmes en âge de procréer sont nécessaires.
• toxicité cutanée inférieure au grade 1 selon CTCAE v4
• Triglycérides sériques < 300 mg/dL à jeun ou lors d'un test plasmatique aléatoire.
• Calcium sérique < 11,6 mg/dL
• Pas d'hématurie et/ou de protéinurie supérieure à 1+ à l'analyse d'urine.
• Les patients présentant des troubles métaboliques génétiques connus ou d'autres problèmes médicaux graves en cours doivent être approuvés par le directeur de l'étude avant l'inscription.

Critère d'exclusion:

• Grossesse ou allaitement. En raison des effets tératogènes potentiels des rétinoïdes, les femmes enceintes ne sont PAS éligibles. L'alimentation au lait maternel par la patiente de l'étude n'est PAS autorisée.
• Patients ayant des antécédents de transplantation d'organes et de cellules souches allogéniques.
• Patients ayant des antécédents connus d'allergie aux produits à base de soja.
• Patients ayant des antécédents connus d'allergie sévère ou de sensibilité au gluten de blé.
• Les patients nécessitant des médicaments cardiaques anti-arythmiques ne sont PAS éligibles.
• Traitement antérieur par fenrétinide, ou fenrétinide + kétoconazole, si des DLT ont été expérimentés.
• Antécédents connus d'intolérance au kétoconazole.
• Patients prenant d'autres médicaments essentiels pour lesquels une interaction avec le kétoconazole peut être attendue et pour lesquels des réductions de dose d'autres médicaments essentiels ne peuvent être effectuées de manière adéquate pour assurer la sécurité du patient.
• Patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de l'innocuité de l'étude.
• Hépatite active.
• Intervalle QTc cardiaque initial > 450 ms.
• Admissible à l'inscription sur d'autres protocoles de traitement nationaux ou régionaux utilisant la puissance orale de fenretinide/LXS qui sont raisonnablement accessibles au patient.
• Le patient ne doit PAS recevoir d'autres agents anticancéreux pendant l'étude.
• La ceftriaxone (Rocephin®) n'est PAS autorisée pendant 24 heures avant le début du traitement oral au fenrétinide, pendant le traitement et pendant 24 heures après la fin d'un traitement de sept jours au fenrétinide en raison de préoccupations concernant d'éventuels effets indésirables sur la clairance hépatique du fenrétinide . Des antibiotiques alternatifs doivent être utilisés. Les autres céphalosporines sont autorisées.
• L'acétaminophène (Tylenol®) n'est PAS autorisé pendant 24 heures avant le début de la cure de fenrétinide par voie orale, pendant la cure et pendant 48 heures après la fin de la cure de 7 jours de fenrétinide en raison d'éventuelles interactions hépatiques. L'ibuprofène (Motrin®) doit être utilisé pour le contrôle antipyrétique pendant cette période.
• La radiothérapie palliative est autorisée.
• Les patients ne doivent PAS recevoir de suppléments de vitamine A, C ou E, sauf ceux contenus dans les suppléments vitaminiques de nutrition parentérale totale de routine, ou dans un supplément multivitaminique oral à dose standard unique, en raison d'une interférence possible avec les espèces antitumorales réactives de l'oxygène induites par le 4-HPR et /ou céramide, et en raison des effets inconnus de ces médicaments sur les niveaux de rétinol
• Les patients ne doivent PAS prendre de médicaments suspectés de provoquer une pseudo-tumeur cérébrale, notamment la tétracycline, l'acide nalidixique, la nitrofurantoïne, la phénytoïne, les sulfamides (Dapsone autorisé), le lithium, l'amiodarone ou la vitamine A (sauf dans le cadre de suppléments TPN de routine ou dans le cadre d'un seul supplément multivitaminique oral à dose standard quotidienne).
• L'utilisation concomitante de suppléments à base de plantes ou d'autres médicaments de thérapie alternative EST CONTRE-INDIQUÉE en raison des interactions métaboliques indésirables potentielles de ces suppléments avec le fenretinide.
• Les patients ne doivent PAS prendre simultanément des médicaments susceptibles d'agir comme des modulateurs des niveaux intracellulaires de céramides ou de la cytotoxicité des céramides, du transport des sphingolipides ou des transporteurs de médicaments/lipides de la glycoprotéine p (MDR1) ou MRP1, tels que : cyclosporine A ou analogue ; vérapamil; tamoxifène ou analogue ; chlorpromazine; RU486 ; l'indométhacine; ou sulfinpyrazone. Les patients ne doivent PAS prendre simultanément des médicaments qui sont des inhibiteurs P450 connus. Contactez la Chaire d'étude si vous avez des questions concernant l'adéquation d'un médicament.
• Comme les corticostéroïdes peuvent avoir un impact sur le métabolisme des sphingolipides, les corticostéroïdes systémiques ne doivent PAS être utilisés pour le contrôle des vomissements au cours de l'étude. Les corticostéroïdes systémiques pour le contrôle de l'asthme sont autorisés mais doivent être minimisés. Les corticostéroïdes inhalés pour le contrôle de l'asthme sont autorisés. Les stéroïdes pour les états de déficience métabolique de routine sont autorisés. Les stéroïdes pour les lésions du SNC sont autorisés.
• Étant donné que l'acidité gastrique est nécessaire pour la dissolution et l'absorption maximales du kétoconazole, lorsqu'ils prennent activement du kétoconazole, les patients doivent éviter/minimiser les médicaments concomitants qui diminuent la production d'acide gastrique (comme la ranitidine) ou augmentent le pH gastrique (comme Tums).
• Médicaments concomitants pouvant allonger l'intervalle QT cardiaque, en particulier ceux ayant une interaction connue avec le kétoconazole (voir annexes IV, V et VI). UNE LISTE DE CES MÉDICAMENTS DOIT ÊTRE FOURNIE AU PATIENT ET À SA FAMILLE - VEUILLEZ CONSULTER LES ANNEXES IV, V ET VI POUR UNE LISTE DES MÉDICAMENTS QUI NE DEVRAIENT PAS ÊTRE UTILISÉS AVEC DU CÉTOCONAZOLE CONCURRENT OU QUI DOIVENT ÊTRE UTILISÉS AVEC PRUDENCE. Veuillez VOIR L'ANNEXE IV pour une liste partielle des médicaments susceptibles de prolonger l'intervalle QT. Les patients ne peuvent PAS recevoir de traitement avec les médicaments répertoriés comme INTERDITS dans les annexes IV et V. Les médicaments de l'annexe VI peuvent être utilisés avec les précautions indiquées.

Réglementaire :

• Les patients et/ou leurs parents ou tuteurs légaux doivent signer un consentement éclairé écrit (ou assentiment).
• Toutes les exigences institutionnelles, FDA et NCI pour les études humaines doivent être respectées.