Rozšířená přístupová studie fenretinidu Lym-X-Sorb Plus ketokonazol u neuroblastomu

Kritéria pro zařazení:

• diagnostiku neuroblastomu buď histologickým ověřením a/nebo průkazem nádorových buněk v kostní dřeni se zvýšenými katecholaminy v moči.
• musí mít vysoce rizikový neuroblastom s jedním z následujících stavů: 1) recidivující/progresivní onemocnění kdykoli, 2) refrakterní onemocnění, 3) přetrvávající onemocnění po alespoň částečné odpovědi na frontline terapii nebo 4) druhá nebo větší úplná remise po definitivní progrese onemocnění.
• musí mít alespoň jedno z následujících míst onemocnění: 1) měřitelný nádor na MRI, CT skenu nebo rentgenu; 2) sken MIBG s pozitivním vychytáváním alespoň v jednom místě; 3) kostní dřeň s nádorovými buňkami pozorovanými při běžné morfologii.
• musí mít stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2
• musí mít očekávanou délku života větší nebo rovnou 8 týdnům
• musí se plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie
• hemoglobin vyšší nebo roven 8,0 (může provést transfuzi k dosažení této hladiny)
• ANC větší nebo rovno 500 (musí být alespoň 7 dní po poslední dávce růstového faktoru)
• počet krevních destiček větší nebo roven 50 000 (musí být nezávislý na transfuzi, definovaný jako minimálně 1 týden od poslední transfuze krevních destiček)
• věkově upravený sérový kreatinin nižší nebo rovný 1,5násobku normálu pro daný věk
• normální srdeční funkce dokumentovaná: ejekční frakcí (větší nebo rovna 55 %) doloženou echokardiogramem nebo radionuklidovým hodnocením MUGA NEBO frakčním zkrácením (větším nebo rovným 27 %) dokumentovaným echokardiogramem A EKG nesmí vykazovat žádnou dostatečně závažnou abnormalitu, která by ospravedlnila srdeční léky A výchozí QTc interval větší nebo rovný 450 ms
• celkový bilirubin nižší nebo roven 1,5násobku normálu pro daný věk
• ALT a AST menší nebo rovné 3násobku normálu pro věk (pro tuto studii je horní hranice normálu ALT definována jako 45 U/l)
• normální protrombinový čas (PT) pro věk
• základní titry hepatitidy bez průkazu akutní/aktivní hepatitidy. Pacienti budou muset mít negativní povrchový antigen Hep B (HBsAg), Hep B e antigen (HBeAg), IgM anti-Hep B jádrové protilátky (Anti-HBc IgM), Anti-HAV IgM a Anti-HCV IgM.
• Vhodné jsou pacienti s parenchymálními nebo meningeálními lézemi CNS. Pacienti s předchozí anamnézou ozáření CNS jsou způsobilí ke studii.
• Pacienti se záchvatovou poruchou jsou vhodní, pokud jsou záchvaty kontrolovány antikonvulzivem a pokud konkrétní antikonvulzivum(a) není kontraindikováno.
• Normální funkce plic, která se projevuje bez dušnosti v klidu a bez potřeby kyslíku.
• Vzhledem k potenciálním teratogenním účinkům retinoidů je vyžadován negativní sérový beta-HCG u žen a použití účinné antikoncepce u mužů a žen ve fertilním věku.
• kožní toxicita ne vyšší než stupeň 1 podle CTCAE v4
• Sérové ​​triglyceridy < 300 mg/dl nalačno nebo na základě náhodného testu plazmy.
• Sérový vápník < 11,6 mg/dl
• Žádná hematurie a/nebo proteinurie vyšší než 1+ při analýze moči.
• Pacienti se známými genetickými metabolickými stavy nebo jinými přetrvávajícími vážnými zdravotními problémy musí být před registrací schváleni vedoucím studie.

Kritéria vyloučení:

• Těhotenství nebo kojení. Vzhledem k potenciálním teratogenním účinkům retinoidů NEJSOU způsobilé těhotné ženy. Výživa mateřským mlékem pacientkou studie NENÍ povolena.
• Pacienti s anamnézou transplantace orgánů a alogenních kmenových buněk.
• Pacienti se známou alergií na sójové produkty v anamnéze.
• Pacienti se známou anamnézou těžké alergie nebo citlivosti na pšeničný lepek.
• Pacienti vyžadující léky proti arytmii srdce NEJSOU způsobilí.
• Předchozí léčba fenretinidem nebo fenretinidem + ketokonazolem, pokud se vyskytly DLT.
• Známá anamnéza intolerance ketokonazolu.
• Pacienti užívající jiné základní léky, u kterých lze očekávat interakci s ketokonazolem a u kterých nelze snížit dávku na jiné základní léky způsobem odpovídajícím zajištění bezpečnosti pacienta.
• Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti.
• Aktivní hepatitida.
• Výchozí srdeční QTc interval > 450 ms.
• Nárok na zařazení do jiných národních nebo regionálních léčebných protokolů využívajících perorální podávání fenretinidu/LXS, které jsou pro pacienta přiměřeně dostupné.
• Pacient NESMÍ během studie dostávat jiné protirakovinné látky.
• Ceftriaxon (Rocephin®) NENÍ povolen po dobu 24 hodin před zahájením perorální kúry fenretinidu, během kúry a 24 hodin po dokončení sedmidenní kúry s fenretinidem kvůli obavám z možných nežádoucích účinků na jaterní clearance fenretinidu. . Je třeba použít alternativní antibiotika. Jiné cefalosporiny jsou povoleny.
• Acetaminofen (Tylenol®) NENÍ povolen 24 hodin před zahájením perorální kúry fenretinidem, během kúry a 48 hodin po dokončení sedmidenní kúry fenretinidem z důvodu obav z možných hepatálních interakcí. Ibuprofen (Motrin®) by měl být v tomto časovém období používán k antipyretické kontrole.
• Paliativní záření je povoleno.
• Pacienti NESMÍ dostávat doplňkové vitaminy A, C nebo E, s výjimkou těch, které jsou obsaženy v rutinních úplných parenterálních výživových vitaminových doplňcích nebo v jednorázovém denním standardním perorálním multivitaminovém doplňku, kvůli možné interferenci s protinádorovými 4-HPR-indukovanými reaktivními formami kyslíku a /nebo ceramid, a vzhledem k neznámým účinkům těchto léků na hladinu retinolu
• Pacienti NESMÍ užívat žádné léky podezřelé ze způsobení pseudotumoru cerebri, které zahrnují tetracyklin, kyselinu nalidixovou, nitrofurantoin, fenytoin, sulfonamidy (povoleno pro Dapson), lithium, amiodaron nebo vitamín A (s výjimkou jako součást rutinních doplňků TPN nebo jako součást jednorázového denní standardní dávka perorálního multivitaminového doplňku).
• Současné užívání bylinných doplňků stravy nebo jiných léků alternativní terapie JE KONTRAINDIKOVÁNO z důvodu potenciálních nežádoucích metabolických interakcí takových doplňků s fenretinidem.
• Pacienti NESMÍ současně užívat léky, které mohou potenciálně působit jako modulátory intracelulárních hladin ceramidu nebo ceramidové cytotoxicity, transportu sfingolipidů nebo p-glykoproteinu (MDR1) nebo transportérů léčiv/lipidů MRP1, jako jsou: cyklosporin A nebo jeho analog; verapamil; tamoxifen nebo analog; chlorpromazin; RU486; indomethacin; nebo sulfinpyrazon. Pacienti NESMÍ současně užívat léky, které jsou známými inhibitory P450. Pokud máte dotazy týkající se vhodnosti jakéhokoli léku, obraťte se na vedoucího studie.
• Vzhledem k tomu, že kortikosteroidy mohou ovlivnit metabolismus sfingolipidů, systémové kortikosteroidy NESMÍ být v průběhu studie používány ke kontrole zvracení. Systémové kortikosteroidy pro kontrolu astmatu jsou přípustné, ale měly by být minimalizovány. Inhalační kortikosteroidy pro kontrolu astmatu jsou povoleny. Steroidy pro rutinní stavy metabolické nedostatečnosti jsou povoleny. Steroidy pro léze CNS jsou povoleny.
• Vzhledem k tomu, že žaludeční acidita je nezbytná pro maximální rozpuštění a absorpci ketokonazolu, pacienti by se při aktivním užívání ketokonazolu měli vyhýbat/minimalizovat souběžné léky, které snižují produkci žaludeční kyseliny (jako je ranitidin) nebo zvyšují pH žaludku (jako je Tums).
• Souběžná medikace, která může prodloužit srdeční QT interval, zvláště ty se známou interakcí s ketokonazolem (viz Přílohy IV, V a VI). SEZNAM TĚCHTO LÉKŮ BY MĚL BÝT POSKYTNUT PACIENTU A RODINĚ - V PŘÍLOHÁCH IV, V a VI PROSÍM SEZNAM LÉKŮ, KTERÉ SE NESMÍ UŽÍVAT SOUČASNĚ S KETOKONAZOLEM, NEBO KTERÉ BY MĚLO BÝT UŽÍVÁNO. Částečný seznam léků potenciálně prodlužujících QT interval najdete v PŘÍLOZE IV. Pacienti NESMÍ dostávat léčbu léky uvedenými v Příloze IV a V jako ZAKÁZANÉ. Léky v Příloze VI lze používat s opatrností, jak je uvedeno.

Regulační:

• Pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonní zástupci musí podepsat písemný informovaný souhlas (nebo souhlas.)
• Musí být splněny všechny požadavky institucí, FDA a NCI pro studie na lidech.