Uitgebreide toegangsstudie van Fenretinide Lym-X-Sorb plus ketoconazol bij neuroblastoom

Inclusiecriteria:

• diagnose van neuroblastoom door histologische verificatie en/of demonstratie van tumorcellen in het beenmerg met verhoogde urinaire catecholamines.
• moet een neuroblastoom met een hoog risico hebben met een van de volgende: 1) recidiverende/progressieve ziekte op elk moment, 2) refractaire ziekte, 3) aanhoudende ziekte na ten minste een gedeeltelijke respons op eerstelijnstherapie, of 4) Tweede of grotere volledige remissie na definitieve ziekteprogressie.
• moet ten minste een van de volgende ziekteplaatsen hebben: 1) meetbare tumor op MRI, CT-scan of röntgenfoto; 2)MIBG-scan met positieve opname op ten minste één locatie; 3) beenmerg met tumorcellen gezien op routinematige morfologie.
• moet een ECOG-prestatiestatus van 0, 1 of 2 hebben
• moet een levensverwachting hebben van meer dan of gelijk aan 8 weken
• moet volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie
• hemoglobine groter dan of gelijk aan 8,0 (kan transfuseren om dit niveau te bereiken)
• ANC groter dan of gelijk aan 500 (moet minimaal 7 dagen na de laatste dosis groeifactor zijn)
• aantal bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 50.000 (moet transfusie-onafhankelijk zijn, gedefinieerd als ten minste 1 week sinds de laatste bloedplaatjestransfusie)
• voor leeftijd gecorrigeerd serumcreatinine lager dan of gelijk aan 1,5 keer normaal voor leeftijd
• normale hartfunctie gedocumenteerd door: ejectiefractie (groter dan of gelijk aan 55%) gedocumenteerd door echocardiogram of radionuclide MUGA-evaluatie OF fractionele verkorting (groter dan of gelijk aan 27%) gedocumenteerd door echocardiogram EN ECG mag geen afwijking aantonen die ernstig genoeg is om cardiale medicijnen EN basislijn QTc-interval groter dan of gelijk aan 450 msec
• totaal bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 keer normaal voor leeftijd
• ALAT en ASAT minder dan of gelijk aan 3 keer normaal voor leeftijd (voor deze studie is de bovengrens van normaal van ALAT gedefinieerd als 45 E/L)
• normale protrombinetijd (PT) voor leeftijd
• baseline hepatitistiters zonder bewijs van acute/actieve hepatitis. Patiënten moeten een negatief Hep B Surface Antigen (HBsAg), Hep B e Antigen (HBeAg), Anti-Hep B core Antibody IgM (Anti-HBc IgM), Anti-HAV IgM en Anti-HCV IgM hebben.
• Patiënten met CZS-parenchymale of meningeale laesies komen in aanmerking. Patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-bestraling komen in aanmerking voor onderzoek.
• Patiënten met een epileptische aandoening komen in aanmerking als de aanvallen onder controle worden gehouden met anticonvulsiva en als de specifieke anticonvulsiva niet gecontra-indiceerd zijn.
• Normale longfunctie zoals gemanifesteerd door geen kortademigheid in rust en geen zuurstofbehoefte.
• Vanwege de mogelijke teratogene effecten van retinoïden is negatief serum bèta-HCG bij vrouwen en het gebruik van effectieve anticonceptie bij mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd vereist.
• huidtoxiciteit niet hoger dan graad 1 volgens CTCAE v4
• Serumtriglyceriden < 300 mg/dL nuchter of op een willekeurige plasmatest.
• Serumcalcium < 11,6 mg/dL
• Geen hematurie en/of proteïnurie groter dan 1+ bij urineonderzoek.
• Patiënten met bekende genetische metabolische aandoeningen of andere aanhoudende ernstige medische problemen moeten voorafgaand aan de registratie worden goedgekeurd door de studievoorzitter.

Uitsluitingscriteria:

• Zwangerschap of borstvoeding. Vanwege de mogelijke teratogene effecten van retinoïden komen zwangere vrouwen NIET in aanmerking. Borstvoeding door de studiepatiënt is NIET toegestaan.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van orgaan- en allogene stamceltransplantatie.
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van allergie voor sojaproducten.
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van een ernstige allergie of gevoeligheid voor tarwegluten.
• Patiënten die hartritmestoornissen nodig hebben, komen NIET in aanmerking.
• Eerdere therapie met fenretinide, of fenretinide + ketoconazol, als DLT's werden ervaren.
• Een bekende geschiedenis van intolerantie voor ketoconazol.
• Patiënten die andere essentiële medicijnen gebruiken waarbij een interactie met ketoconazol kan worden verwacht en voor wie dosisverlagingen naar andere essentiële medicijnen niet kunnen worden doorgevoerd op een manier die adequaat is om de veiligheid van de patiënt te waarborgen.
• Patiënten die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsbewaking van het onderzoek.
• Actieve hepatitis.
• Baseline cardiaal QTc-interval >450 msec.
• Komt in aanmerking voor inschrijving op andere nationale of regionale behandelingsprotocollen die gebruik maken van fenretinide/LXS orale kracht die redelijkerwijs toegankelijk zijn voor de patiënt.
• De patiënt mag GEEN andere middelen tegen kanker krijgen tijdens de studie.
• Ceftriaxon (Rocephin®) is NIET toegestaan ​​gedurende 24 uur voorafgaand aan de start van de orale fenretinidekuur, tijdens de kuur en gedurende 24 uur na voltooiing van de zevendaagse fenretinidekuur vanwege bezorgdheid over mogelijke nadelige effecten op de hepatische klaring van fenretinide . Alternatieve antibiotica moeten worden gebruikt. Andere cefalosporines zijn toegestaan.
• Acetaminophen (Tylenol®) is NIET toegestaan ​​gedurende 24 uur voorafgaand aan de start van de orale fenretinidekuur, tijdens de kuur en gedurende 48 uur na voltooiing van de zevendaagse fenretinidekuur vanwege bezorgdheid over mogelijke leverinteracties. Ibuprofen (Motrin®) moet gedurende deze periode worden gebruikt voor antipyretische controle.
• Palliatieve bestraling is toegestaan.
• Patiënten mogen GEEN aanvullende vitamine A, C of E krijgen, behalve zoals opgenomen in routinematige vitaminesupplementen voor totale parenterale voeding, of in een enkele dagelijkse standaarddosis oraal multivitaminesupplement, vanwege mogelijke interferentie met antitumor 4-HPR-geïnduceerde, reactieve zuurstofspecies en /of ceramide, en vanwege de onbekende effecten van deze geneesmiddelen op de retinolspiegels
• Patiënten mogen GEEN geneesmiddelen gebruiken waarvan wordt vermoed dat ze pseudotumor cerebri veroorzaken, waaronder tetracycline, nalidixinezuur, nitrofurantoïne, fenytoïne, sulfonamiden (Dapson toegestaan), lithium, amiodaron of vitamine A (behalve als onderdeel van routinematige TPN-supplementen of als onderdeel van een enkele dagelijkse standaarddosis oraal multivitaminesupplement).
• Gelijktijdig gebruik van kruidensupplementen of andere medicijnen voor alternatieve therapie IS GECONTRA-INDICEERD vanwege mogelijke ongunstige metabolische interacties van dergelijke supplementen met fenretinide.
• Patiënten mogen NIET gelijktijdig medicijnen gebruiken die mogelijk kunnen werken als modulatoren van intracellulaire ceramidespiegels of ceramidecytotoxiciteit, sfingolipidentransport of p-glycoproteïne (MDR1) of MRP1-geneesmiddel-/lipidentransporters, zoals: ciclosporine A of analoog; verapamil; tamoxifen of analoog; chloorpromazine; RU486; indomethacine; of sulfinpyrazon. Patiënten mogen NIET gelijktijdig medicijnen gebruiken die bekende P450-remmers zijn. Neem contact op met Studievoorzitter als er vragen zijn over de geschiktheid van medicatie.
• Aangezien corticosteroïden invloed kunnen hebben op het metabolisme van sfingolipiden, mogen systemische corticosteroïden tijdens het onderzoek NIET worden gebruikt om braken onder controle te krijgen. Systemische corticosteroïden voor astmacontrole zijn toegestaan, maar moeten tot een minimum worden beperkt. Inhalatiecorticosteroïden voor astmacontrole zijn toegestaan. Steroïden voor routinematige metabole deficiëntietoestanden zijn toegestaan. Steroïden voor CZS-laesies zijn toegestaan.
• Omdat maagzuur noodzakelijk is voor de maximale oplossing en absorptie van ketoconazol, moeten patiënten bij actief gebruik van ketoconazol gelijktijdige medicatie vermijden/minimaliseren die de maagzuurproductie verlaagt (zoals ranitidine) of de maag-pH verhoogt (zoals Tums).
• Gelijktijdige medicatie die het QT-interval van het hart kan verlengen, in het bijzonder die met een bekende interactie met ketoconazol (zie bijlagen IV, V en VI). EEN LIJST VAN DEZE MEDICIJNEN DIENT AAN DE PATIËNT EN HET GEZIN TE WORDEN VERSTREKT - ZIE DE BIJLAGEN IV, V en VI VOOR EEN LIJST MET MEDICIJNEN DIE NIET MAG WORDEN GEBRUIKT MET GELIJKTIJDIG KETOCONAZOLE OF DIE MET VOORZICHTIGHEID MOETEN WORDEN GEBRUIKT. ZIE BIJLAGE IV voor een gedeeltelijke lijst van medicijnen die mogelijk het QT-interval verlengen. Patiënten mogen GEEN therapie krijgen met de medicijnen die vermeld staan ​​als VERBODEN in Bijlage IV en V. Medicijnen in Bijlage VI mogen gebruikt worden met de nodige waarschuwingen zoals aangegeven.

regelgevend:

• Patiënten en/of hun ouders of wettelijke voogden moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming (of instemming) ondertekenen.
• Aan alle institutionele, FDA- en NCI-vereisten voor studies bij mensen moet worden voldaan.