Rozszerzony dostęp do badania Fenretinide Lym-X-Sorb Plus Ketokonazol w nerwiaku niedojrzałym

Kryteria przyjęcia:

• rozpoznanie nerwiaka niedojrzałego poprzez weryfikację histologiczną i/lub wykrycie komórek nowotworowych w szpiku kostnym ze zwiększonym stężeniem katecholamin w moczu.
• musi mieć nerwiaka niedojrzałego wysokiego ryzyka z jednym z następujących: 1) nawracająca/postępująca choroba w dowolnym momencie, 2) choroba oporna na leczenie, 3) utrzymująca się choroba po przynajmniej częściowej odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu, lub 4) Druga lub kolejna całkowita remisja po ostatecznej postęp choroby.
• musi mieć co najmniej jedno z następujących ognisk choroby: 1) mierzalny guz na MRI, tomografii komputerowej lub prześwietleniu rentgenowskim; 2) skan MIBG z pozytywnym wychwytem w co najmniej jednym miejscu; 3) szpik kostny z komórkami nowotworowymi widocznymi w rutynowej morfologii.
• musi mieć status wydajności ECOG równy 0, 1 lub 2
• musi mieć oczekiwaną długość życia większą lub równą 8 tygodni
• musi w pełni wyleczyć się z ostrych toksycznych skutków całej wcześniejszej chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii
• hemoglobina większa lub równa 8,0 (można przetoczyć, aby osiągnąć ten poziom)
• ANC większe lub równe 500 (musi być co najmniej 7 dni po ostatniej dawce czynnika wzrostu)
• liczba płytek krwi większa lub równa 50 000 (musi być niezależna od transfuzji, zdefiniowana jako co najmniej 1 tydzień od ostatniej transfuzji płytek krwi)
• stężenie kreatyniny w surowicy dostosowane do wieku mniejsze lub równe 1,5-krotności normy dla wieku
• prawidłowa czynność serca udokumentowana przez: frakcję wyrzutową (większą lub równą 55%) udokumentowaną badaniem echokardiograficznym lub badaniem radionuklidu MUGA LUB skrócenie frakcyjne (większe lub równe 27%) udokumentowane echokardiogramem ORAZ EKG nie może wykazywać żadnych nieprawidłowości na tyle poważnych, aby uzasadniać czynność serca leki ORAZ wyjściowy odstęp QTc większy lub równy 450 ms
• bilirubina całkowita mniejsza lub równa 1,5-krotności normy dla wieku
• ALT i AST mniejsze lub równe 3-krotności normy dla wieku (w tym badaniu górną granicę normy ALT określono jako 45 jedn./l)
• prawidłowy czas protrombinowy (PT) dla wieku
• wyjściowe miana zapalenia wątroby bez objawów ostrego/aktywnego zapalenia wątroby. Pacjenci będą musieli mieć ujemny wynik antygenu powierzchniowego Hep B (HBsAg), antygenu e Hep B (HBeAg), przeciwciała rdzeniowego anty-Hep B IgM (anty-HBc IgM), anty-HAV IgM i anty-HCV IgM.
• Kwalifikują się pacjenci ze zmianami miąższowymi OUN lub zmianami oponowymi. Do badania kwalifikują się pacjenci, u których w przeszłości napromieniano OUN.
• Pacjenci z napadami padaczkowymi kwalifikują się, jeśli napady są kontrolowane za pomocą leków przeciwdrgawkowych i jeśli określone leki przeciwdrgawkowe nie są przeciwwskazane.
• Prawidłowa czynność płuc objawiająca się brakiem duszności spoczynkowej i brakiem zapotrzebowania na tlen.
• Ze względu na potencjalne działanie teratogenne retinoidów wymagane jest ujemne stężenie beta-HCG w surowicy u kobiet oraz stosowanie skutecznej antykoncepcji u mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym.
• toksyczność skórna nie większa niż stopień 1 według CTCAE v4
• Stężenie triglicerydów w surowicy < 300 mg/dl na czczo lub w losowym teście z osocza.
• Stężenie wapnia w surowicy < 11,6 mg/dl
• Brak krwiomoczu i/lub białkomoczu powyżej 1+ w badaniu moczu.
• Pacjenci ze stwierdzonymi genetycznymi zaburzeniami metabolicznymi lub innymi trwającymi poważnymi problemami medycznymi muszą zostać zatwierdzeni przez kierownika badania przed rejestracją.

Kryteria wyłączenia:

• Ciąża lub karmienie piersią. Ze względu na potencjalne działanie teratogenne retinoidów kobiety w ciąży NIE kwalifikują się. Karmienie piersią przez badaną pacjentkę NIE jest dozwolone.
• Pacjenci po przeszczepieniu narządów i allogenicznych komórek macierzystych w wywiadzie.
• Pacjenci ze znaną historią alergii na produkty sojowe.
• Pacjenci ze stwierdzoną ciężką alergią lub nadwrażliwością na gluten pszenny w wywiadzie.
• Pacjenci wymagający leków przeciwarytmicznych kardiologicznych NIE kwalifikują się.
• Wcześniejsza terapia fenretynidem lub fenretynidem + ketokonazolem, jeśli występowały DLT.
• Znana historia nietolerancji ketokonazolu.
• Pacjenci przyjmujący inne leki podstawowe, w przypadku których można spodziewać się interakcji z ketokonazolem i u których nie można zmniejszyć dawki innych leków podstawowych w sposób zapewniający bezpieczeństwo pacjenta.
• Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania.
• Aktywne zapalenie wątroby.
• Wyjściowy odstęp QTc serca >450 ms.
• Kwalifikuje się do włączenia do innych krajowych lub regionalnych protokołów leczenia wykorzystujących moc doustną fenretynidu/LXS, które są racjonalnie dostępne dla pacjenta.
• Podczas badania pacjent NIE może otrzymywać innych leków przeciwnowotworowych.
• Ceftriakson (Rocephin®) NIE jest dozwolony na 24 godziny przed rozpoczęciem doustnego kursu fenretynidu, w trakcie kursu i przez 24 godziny po zakończeniu siedmiodniowego kursu fenretynidu ze względu na obawy związane z możliwym niekorzystnym wpływem na klirens wątrobowy fenretynidu . Należy stosować alternatywne antybiotyki. Inne cefalosporyny są dozwolone.
• Acetaminofen (Tylenol®) NIE jest dozwolony na 24 godziny przed rozpoczęciem doustnego kursu fenretynidu, w trakcie kursu i przez 48 godzin po zakończeniu siedmiodniowego kursu fenretynidu ze względu na obawy związane z możliwymi interakcjami wątrobowymi. W tym okresie należy stosować ibuprofen (Motrin®) w celu zwalczania gorączki.
• Promieniowanie paliatywne jest dozwolone.
• Pacjenci NIE powinni otrzymywać dodatkowych witamin A, C lub E, z wyjątkiem tych zawartych w rutynowych suplementach witaminowych do całkowitego żywienia pozajelitowego lub w pojedynczej dziennej standardowej dawce doustnego suplementu multiwitaminowego, ze względu na możliwość interferencji z reaktywnymi formami tlenu indukowanymi przez przeciwnowotworowe 4-HPR i /lub ceramidów oraz ze względu na nieznany wpływ tych leków na poziom retinolu
• Pacjentom NIE wolno przyjmować żadnych leków podejrzewanych o powodowanie guza rzekomego mózgu, do których należą tetracyklina, kwas nalidyksowy, nitrofurantoina, fenytoina, sulfonamidy (dozwolony dapson), lit, amiodaron lub witamina A (z wyjątkiem rutynowych suplementów TPN lub pojedynczej dawki). dzienna standardowa dawka doustnego suplementu multiwitaminowego).
• Jednoczesne stosowanie suplementów ziołowych lub innych leków stosowanych w terapii alternatywnej JEST PRZECIWWSKAZANE ze względu na potencjalne niekorzystne interakcje metaboliczne takich suplementów z fenretynidem.
• Pacjenci NIE powinni jednocześnie przyjmować leków, które mogą potencjalnie działać jako modulatory wewnątrzkomórkowego poziomu ceramidów lub cytotoksyczności ceramidów, transportu sfingolipidów lub transporterów leków/lipidów p-glikoproteiny (MDR1) lub MRP1, takich jak: cyklosporyna A lub jej analog; werapamil; tamoksyfen lub analog; chloropromazyna; RU486; indometacyna; lub sulfinpirazon. Pacjenci NIE powinni jednocześnie przyjmować leków, które są znanymi inhibitorami P450. W przypadku pytań dotyczących przydatności jakiegokolwiek leku należy skontaktować się z kierownikiem badania.
• Ponieważ kortykosteroidy mogą wpływać na metabolizm sfingolipidów, NIE należy stosować ogólnoustrojowych kortykosteroidów do kontrolowania wymiotów podczas trwania badania. Kortykosteroidy działające ogólnoustrojowo w celu kontroli astmy są dopuszczalne, ale należy je minimalizować. Dozwolone są wziewne kortykosteroidy do kontroli astmy. Dozwolone są sterydy stosowane w rutynowych stanach niedoborów metabolicznych. Dozwolone są sterydy w przypadku uszkodzeń OUN.
• Ponieważ kwaśność soku żołądkowego jest niezbędna do maksymalnego rozpuszczenia i wchłonięcia ketokonazolu, podczas aktywnego przyjmowania ketokonazolu pacjenci powinni unikać/zminimalizować jednoczesne przyjmowanie leków zmniejszających wydzielanie kwasu żołądkowego (takich jak ranitydyna) lub zwiększających pH żołądka (takich jak Tums).
• Jednoczesne stosowanie leków, które mogą wydłużać sercowy odstęp QT, zwłaszcza tych, o których wiadomo, że wchodzą w interakcje z ketokonazolem (patrz Załączniki IV, V i VI). WYKAZ LEKÓW NALEŻY DOSTARCZYĆ PACJENTOWI I RODZINIE – W ZAŁĄCZNIKACH IV, V i VI ZNAJDZIESZ WYKAZ LEKÓW, KTÓRYCH NIE WOLNO STOSOWAĆ Z KETOKONAZOLEM LUB KTÓRE NALEŻY STOSOWAĆ Z OSTROŻNOŚCIĄ. Częściowa lista leków potencjalnie wydłużających odstęp QT znajduje się w ZAŁĄCZNIKU IV. Pacjenci NIE mogą być leczeni lekami wymienionymi jako ZABRONIONE w Załączniku IV i V. Leki wymienione w Załączniku VI mogą być stosowane z zachowaniem środków ostrożności, jak zaznaczono.

Regulacyjne:

• Pacjenci i/lub ich rodzice lub opiekunowie prawni muszą podpisać pisemną świadomą zgodę (lub zgodę).
• Wszystkie wymagania instytucjonalne, FDA i NCI dotyczące badań na ludziach muszą być spełnione.