Исследование расширенного доступа фенретинида Lym-X-Sorb плюс кетоконазол при нейробластоме

Критерии включения:

• диагноз нейробластомы путем гистологической проверки и/или выявления опухолевых клеток в костном мозге с повышенным содержанием катехоламинов в моче.
• должен иметь нейробластому высокого риска с одним из следующего: 1) рецидивирующее/прогрессирующее заболевание в любое время, 2) рефрактерное заболевание, 3) персистирующее заболевание после хотя бы частичного ответа на передовую терапию или 4) вторая или более полная ремиссия после окончательной прогрессирование заболевания.
• должен иметь хотя бы одну из следующих локализаций заболевания: 1) опухоль, поддающаяся измерению на МРТ, КТ или рентгене; 2) сканирование MIBG с положительным поглощением по крайней мере в одном месте; 3) костный мозг с опухолевыми клетками, видимыми при обычной морфологии.
• должен иметь статус производительности ECOG 0, 1 или 2
• должна иметь ожидаемую продолжительность жизни больше или равную 8 неделям
• должен полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии
• гемоглобин больше или равен 8,0 (можно переливать для достижения этого уровня)
• ANC больше или равно 500 (должно быть не менее 7 дней после последней дозы фактора роста)
• количество тромбоцитов больше или равно 50 000 (должно быть независимым от переливания, определяется как минимум 1 неделя после последнего переливания тромбоцитов)
• скорректированный по возрасту креатинин сыворотки меньше или равен 1,5 раза от нормы для возраста
• нормальная сердечная функция, подтвержденная: фракцией выброса (более или равной 55%), подтвержденной эхокардиограммой или радионуклидной оценкой MUGA, ИЛИ фракционным укорочением (более или равным 27%), подтвержденным эхокардиограммой, И ЭКГ не должно демонстрировать достаточно серьезных отклонений, чтобы оправдать сердечный приступ. лекарства И исходный интервал QTc больше или равен 450 мс
• общий билирубин меньше или равен возрастной норме в 1,5 раза
• АЛТ и АСТ меньше или равны 3-кратной норме для возраста (для этого исследования верхняя граница нормы АЛТ определяется как 45 ЕД/л)
• нормальное протромбиновое время (ПВ) для возраста
• исходные титры гепатита без признаков острого/активного гепатита. Пациенты должны иметь отрицательный результат на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), е-антиген гепатита В (HBeAg), основные антитела против гепатита В IgM (анти-HBc IgM), анти-HAV IgM и анти-HCV IgM.
• Пациенты с паренхиматозными или менингеальными поражениями ЦНС имеют право на участие. Пациенты с облучением ЦНС в анамнезе имеют право на участие в исследовании.
• Пациенты с судорожным расстройством имеют право на участие, если судороги контролируются противосудорожными препаратами и если конкретные противосудорожные препараты не противопоказаны.
• Нормальная функция легких, что проявляется отсутствием одышки в покое и потребности в кислороде.
• Из-за потенциальных тератогенных эффектов ретиноидов требуется отрицательный уровень бета-ХГЧ в сыворотке у женщин и использование эффективных методов контрацепции у мужчин и женщин детородного возраста.
• кожная токсичность не выше 1 степени по CTCAE v4
• Триглицериды сыворотки < 300 мг/дл натощак или при случайном тесте плазмы.
• Кальций в сыворотке < 11,6 мг/дл
• Отсутствие гематурии и/или протеинурии выше 1+ в анализе мочи.
• Пациенты с известными генетическими нарушениями обмена веществ или другими текущими серьезными медицинскими проблемами должны быть одобрены Председателем исследования до регистрации.

Критерий исключения:

• Беременность или кормление грудью. Из-за потенциальных тератогенных эффектов ретиноидов беременные женщины НЕ подходят. Кормление грудным молоком исследуемого пациента ЗАПРЕЩЕНО.
• Пациенты с историей трансплантации органов и аллогенных стволовых клеток.
• Пациенты с известной историей аллергии на соевые продукты.
• Пациенты с известной историей тяжелой аллергии или чувствительности к глютену пшеницы.
• Пациенты, нуждающиеся в антиаритмических сердечных препаратах, НЕ имеют права.
• Предшествующая терапия фенретинидом или фенретинид + кетоконазол, если были ДЛТ.
• Известная история непереносимости кетоконазола.
• Пациенты, принимающие другие основные лекарственные средства, для которых можно ожидать взаимодействия с кетоконазолом и для которых невозможно снизить дозу других основных лекарственных средств таким образом, чтобы обеспечить безопасность пациента.
• Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут не соответствовать требованиям мониторинга безопасности исследования.
• Активный гепатит.
• Исходный сердечный интервал QTc > 450 мсек.
• Имеет право на участие в других национальных или региональных протоколах лечения, использующих фенретинид/LXS перорально, которые разумно доступны для пациента.
• Пациент НЕ должен принимать другие противораковые препараты во время исследования.
• Цефтриаксон (Роцефин®) ЗАПРЕЩАЕТСЯ применять за 24 часа до начала курса перорального приема фенретинида, во время курса и в течение 24 часов после завершения семидневного курса фенретинида из-за возможного неблагоприятного воздействия на печеночный клиренс фенретинида. . Следует использовать альтернативные антибиотики. Другие цефалоспорины разрешены.
• Ацетаминофен (Тайленол®) НЕ разрешен за 24 часа до начала перорального курса фенретинида, во время курса и в течение 48 часов после завершения семидневного курса фенретинида из-за опасений возможного взаимодействия с печенью. Ибупрофен (Motrin®) следует использовать для жаропонижающего контроля в течение этого периода времени.
• Допускается паллиативное облучение.
• Пациенты НЕ должны получать дополнительные витамины A, C или E, за исключением тех, которые содержатся в обычных витаминных добавках для парентерального питания или в однократной суточной стандартной дозе пероральной поливитаминной добавки, из-за возможного влияния на противоопухолевый 4-HPR-индуцированный, активные формы кислорода и /или церамид, и из-за неизвестного влияния этих препаратов на уровни ретинола
• Пациенты НЕ должны принимать какие-либо препараты, подозреваемые в том, что они вызывают псевдоопухоль головного мозга, включая тетрациклин, налидиксовую кислоту, нитрофурантоин, фенитоин, сульфаниламиды (разрешен дапсон), литий, амиодарон или витамин А (кроме как часть рутинных добавок ППП или как часть разовой терапии). ежедневная стандартная доза поливитаминной добавки для приема внутрь).
• Одновременное применение растительных добавок или других препаратов альтернативной терапии ПРОТИВОПОКАЗАНО из-за потенциальных неблагоприятных метаболических взаимодействий таких добавок с фенретинидом.
• Пациенты НЕ должны одновременно принимать лекарства, которые потенциально могут действовать как модуляторы внутриклеточных уровней церамидов или цитотоксичности церамидов, транспорта сфинголипидов или транспортеров лекарств/липидов p-гликопротеина (MDR1) или MRP1, такие как: циклоспорин А или аналог; верапамил; тамоксифен или аналог; хлорпромазин; РУ486; индометацин; или сульфинпиразон. Пациенты НЕ должны одновременно принимать лекарства, которые являются известными ингибиторами P450. Если у вас возникнут вопросы относительно пригодности какого-либо лекарства, свяжитесь с заведующим кафедрой.
• Поскольку кортикостероиды могут влиять на метаболизм сфинголипидов, системные кортикостероиды НЕ следует использовать для контроля рвоты в ходе исследования. Системные кортикостероиды для контроля астмы допустимы, но их использование должно быть сведено к минимуму. Разрешены ингаляционные кортикостероиды для контроля астмы. Стероиды для рутинных состояний метаболической недостаточности разрешены. Разрешены стероиды при поражениях ЦНС.
• Поскольку кислотность желудочного сока необходима для максимального растворения и всасывания кетоконазола, при активном приеме кетоконазола пациентам следует избегать или сводить к минимуму сопутствующие препараты, снижающие выделение желудочного сока (например, ранитидин) или повышающие рН желудка (например, Тумс).
• Сопутствующие препараты, которые могут удлинять сердечный интервал QT, особенно с известным взаимодействием с кетоконазолом (см. Приложения IV, V и VI). СПИСОК ЭТИХ ЛЕКАРСТВ ДОЛЖЕН БЫТЬ ПРЕДОСТАВЛЕН ПАЦИЕНТУ И СЕМЬЕ. ПОЖАЛУЙСТА, СМ. В ПРИЛОЖЕНИЯХ IV, V и VI СПИСОК ЛЕКАРСТВ, КОТОРЫЕ НЕ ДОЛЖНЫ ПРИМЕНЯТЬСЯ С КЕТОКОНАЗОЛОМ ИЛИ КОТОРЫЕ СЛЕДУЕТ ПРИМЕНЯТЬ С ОСТОРОЖНОСТЬЮ. Пожалуйста, СМОТРИТЕ ПРИЛОЖЕНИЕ IV для частичного списка лекарств, потенциально удлиняющих интервал QT. Пациенты НЕ могут получать терапию лекарствами, перечисленными как ЗАПРЕЩЕННЫЕ в Приложениях IV и V. Лекарства, указанные в Приложении VI, можно использовать с осторожностью, как указано.

Регулятор:

• Пациенты и/или их родители или законные опекуны должны подписать письменное информированное согласие (или согласие).
• Должны быть соблюдены все институциональные требования, требования FDA и NCI к исследованиям на людях.