Estudio de acceso ampliado de fenretinida Lym-X-Sorb más ketoconazol en neuroblastoma

Criterios de inclusión:

• diagnóstico de neuroblastoma ya sea por verificación histológica y/o demostración de células tumorales en la médula ósea con aumento de catecolaminas urinarias.
• debe tener un neuroblastoma de alto riesgo con uno de los siguientes: 1) enfermedad recurrente/progresiva en cualquier momento, 2) enfermedad refractaria, 3) enfermedad persistente después de al menos una respuesta parcial a la terapia de primera línea, o 4) Segunda o mayor remisión completa después de la terapia definitiva enfermedad progresiva.
• debe tener al menos uno de los siguientes sitios de enfermedad: 1) tumor medible en resonancia magnética, tomografía computarizada o rayos X; 2) exploración MIBG con captación positiva en al menos un sitio; 3) médula ósea con células tumorales vistas en morfología de rutina.
• debe tener un estado funcional ECOG de 0, 1 o 2
• debe tener una esperanza de vida mayor o igual a 8 semanas
• debe haberse recuperado completamente de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia previas
• hemoglobina mayor o igual a 8.0 (puede transfundirse para alcanzar este nivel)
• ANC mayor o igual a 500 (debe ser al menos 7 días después de la última dosis de factor de crecimiento)
• recuento de plaquetas mayor o igual a 50 000 (debe ser independiente de la transfusión, definida como al menos 1 semana desde la última transfusión de plaquetas)
• Creatinina sérica ajustada por edad menor o igual a 1,5 veces lo normal para la edad
• función cardíaca normal documentada por: fracción de eyección (mayor o igual al 55 %) documentada por ecocardiograma o evaluación MUGA con radionúclidos O acortamiento fraccional (mayor o igual al 27 %) documentada por ecocardiograma Y EKG no debe demostrar anomalías lo suficientemente graves como para justificar medicamentos E intervalo QTc basal mayor o igual a 450 ms
• Bilirrubina total menor o igual a 1,5 veces lo normal para la edad
• ALT y AST menores o iguales a 3 veces lo normal para la edad (para este estudio, el límite superior normal de ALT se define como 45 U/L)
• tiempo de protrombina (TP) normal para la edad
• títulos basales de hepatitis sin evidencia de hepatitis aguda/activa. Los pacientes deberán tener un antígeno de superficie Hep B (HBsAg), antígeno Hep B e (HBeAg), anticuerpo IgM anti-Hep B central (Anti-HBc IgM), anti-HAV IgM y anti-HCV IgM.
• Los pacientes con lesiones del parénquima del SNC o de base meníngea son elegibles. Los pacientes con antecedentes de irradiación del SNC son elegibles para el estudio.
• Los pacientes con un trastorno convulsivo son elegibles si las convulsiones se controlan con anticonvulsivos y si los anticonvulsivos específicos no están contraindicados.
• Función pulmonar normal manifestada por ausencia de disnea en reposo y ausencia de requerimiento de oxígeno.
• Debido a los posibles efectos teratogénicos de los retinoides, se requiere beta-HCG sérica negativa en mujeres y el uso de métodos anticonceptivos efectivos en hombres y mujeres en edad fértil.
• toxicidad cutánea no superior al grado 1 según CTCAE v4
• Triglicéridos séricos < 300 mg/dL en ayunas o en una prueba de plasma aleatoria.
• Calcio sérico < 11,6 mg/dL
• Sin hematuria y/o proteinuria superior a 1+ en el análisis de orina.
• Los pacientes con condiciones metabólicas genéticas conocidas u otros problemas médicos graves en curso deben ser aprobados por el presidente del estudio antes del registro.

Criterio de exclusión:

• Embarazo o lactancia. Debido a los posibles efectos teratogénicos de los retinoides, las mujeres embarazadas NO son elegibles. NO se permite la alimentación con leche materna por parte del paciente del estudio.
• Pacientes con antecedentes de trasplante de órganos y células madre alogénicas.
• Pacientes con antecedentes conocidos de alergia a los productos de soya.
• Pacientes con antecedentes conocidos de alergia grave o sensibilidad al gluten de trigo.
• Los pacientes que requieren medicamentos cardíacos contra la arritmia NO son elegibles.
• Terapia previa con fenretinida o fenretinida + ketoconazol, si se experimentaron DLT.
• Antecedentes conocidos de intolerancia al ketoconazol.
• Pacientes con otros medicamentos esenciales para los que se puede esperar una interacción con ketoconazol y para los que no se pueden realizar reducciones de dosis a otros medicamentos esenciales de manera adecuada para garantizar la seguridad del paciente.
• Pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.
• Hepatitis activa.
• Intervalo QTc cardíaco basal >450 mseg.
• Elegible para inscripción en otros protocolos de tratamiento nacionales o regionales que empleen fenretinida/LXS potencia oral que sean razonablemente accesibles para el paciente.
• El paciente NO debe recibir otros agentes anticancerígenos mientras esté en el Estudio.
• La ceftriaxona (Rocephin®) NO está permitida durante las 24 horas previas al inicio del curso de fenretinida oral, durante el curso y durante las 24 horas posteriores a la finalización del curso de siete días de fenretinida debido a preocupaciones sobre posibles efectos adversos en la eliminación hepática de fenretinida. . Se deben usar antibióticos alternativos. Se permiten otras cefalosporinas.
• El acetaminofén (Tylenol®) NO está permitido durante las 24 horas previas al inicio del curso de fenretinida oral, durante el curso y durante las 48 horas posteriores a la finalización del curso de siete días de fenretinida debido a posibles interacciones hepáticas. Se debe usar ibuprofeno (Motrin®) para el control antipirético durante este período de tiempo.
• Se permite la radiación paliativa.
• Los pacientes NO deben recibir suplementos de vitamina A, C o E, excepto como se incluye en los suplementos vitamínicos de nutrición parenteral total de rutina, o en un suplemento multivitamínico oral de dosis estándar única diaria, debido a la posible interferencia con especies reactivas de oxígeno inducidas por 4-HPR antitumoral y /o ceramida, y debido a los efectos desconocidos de estos fármacos sobre los niveles de retinol
• Los pacientes NO deben tomar ningún fármaco del que se sospeche que cause un seudotumor cerebral, que incluye tetraciclina, ácido nalidíxico, nitrofurantoína, fenitoína, sulfonamidas (se permite la dapsona), litio, amiodarona o vitamina A (excepto como parte de suplementos de NPT de rutina o como parte de un único suplemento multivitamínico oral de dosis estándar diaria).
• El uso concomitante de suplementos a base de hierbas u otros medicamentos de terapia alternativa ESTÁ CONTRAINDICADO debido a las posibles interacciones metabólicas adversas de dichos suplementos con fenretinida.
• Los pacientes NO deben tomar al mismo tiempo medicamentos que puedan actuar como moduladores de los niveles intracelulares de ceramida o de la citotoxicidad de la ceramida, el transporte de esfingolípidos o la glicoproteína p (MDR1) o los transportadores de lípidos/fármacos MRP1, como: ciclosporina A o un análogo; verapamilo; tamoxifeno o análogo; clorpromazina; RU486; indometacina; o sulfinpirazona. Los pacientes NO deben tomar simultáneamente medicamentos que sean inhibidores conocidos de P450. Comuníquese con el presidente del estudio si tiene preguntas sobre la idoneidad de algún medicamento.
• Como los corticosteroides pueden afectar el metabolismo de los esfingolípidos, NO se deben usar corticosteroides sistémicos para controlar la emesis durante el curso del estudio. Los corticosteroides sistémicos para el control del asma están permitidos, pero deben minimizarse. Se permiten los corticosteroides inhalados para el control del asma. Se permiten esteroides para estados de deficiencia metabólica de rutina. Se permiten esteroides para lesiones del SNC.
• Debido a que la acidez gástrica es necesaria para la máxima disolución y absorción de ketoconazol, cuando toman ketoconazol activamente, los pacientes deben evitar o minimizar los medicamentos concomitantes que disminuyen la producción de ácido gástrico (como ranitidina) o aumentan el pH gástrico (como Tums).
• Medicamentos concomitantes que pueden prolongar el intervalo QT cardíaco, especialmente aquellos con interacción conocida con ketoconazol (Ver Anexos IV, V y VI). SE DEBE PROPORCIONAR AL PACIENTE Y SU FAMILIA UNA LISTA DE ESTOS MEDICAMENTOS. CONSULTE LOS APÉNDICES IV, V y VI PARA OBTENER UNA LISTA DE MEDICAMENTOS QUE NO DEBEN UTILIZARSE CON KETOCONAZOL CONCURRENTE O QUE DEBEN UTILIZARSE CON PRECAUCIÓN. CONSULTE EL APÉNDICE IV para obtener una lista parcial de medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT. Los pacientes NO pueden recibir terapia con los medicamentos enumerados como PROHIBIDOS en el Apéndice IV y V. Los medicamentos en el Apéndice VI pueden usarse con las precauciones indicadas.

Regulador:

• Los pacientes y/o sus padres o tutores legales deben firmar un consentimiento informado por escrito (o asentimiento).
• Se deben cumplir todos los requisitos institucionales, de la FDA y del NCI para estudios en humanos.