Studio ad accesso esteso di Fenretinide Lym-X-Sorb Plus Ketoconazolo nel neuroblastoma

Criterio di inclusione:

• diagnosi di neuroblastoma mediante verifica istologica e/o dimostrazione di cellule tumorali nel midollo osseo con aumento delle catecolamine urinarie.
• deve avere un neuroblastoma ad alto rischio con uno dei seguenti: 1) malattia ricorrente/progressiva in qualsiasi momento, 2) malattia refrattaria, 3) malattia persistente dopo almeno una risposta parziale alla terapia di prima linea, o 4) seconda o maggiore remissione completa dopo progressione della malattia.
• deve avere almeno uno dei seguenti siti di malattia: 1) tumore misurabile su risonanza magnetica, TAC o radiografia; 2) Scansione MIBG con captazione positiva in almeno un sito; 3) midollo osseo con cellule tumorali viste sulla morfologia di routine.
• deve avere un performance status ECOG di 0, 1 o 2
• deve avere un'aspettativa di vita maggiore o uguale a 8 settimane
• deve essersi completamente ripreso dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie
• emoglobina maggiore o uguale a 8,0 (può trasfondere per raggiungere questo livello)
• ANC maggiore o uguale a 500 (deve essere almeno 7 giorni dopo l'ultima dose di fattore di crescita)
• conta piastrinica maggiore o uguale a 50.000 (deve essere indipendente dalla trasfusione, definita come almeno 1 settimana dall'ultima trasfusione piastrinica)
• creatinina sierica aggiustata per l'età inferiore o uguale a 1,5 volte il normale per l'età
• funzione cardiaca normale documentata da: frazione di eiezione (maggiore o uguale al 55%) documentata dall'ecocardiogramma o valutazione del radionuclide MUGA OPPURE accorciamento frazionale (maggiore o uguale al 27%) documentato dall'ecocardiogramma E l'ECG non deve dimostrare alcuna anomalia abbastanza grave da giustificare farmaci E intervallo QTc al basale maggiore o uguale a 450 msec
• bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 volte il normale per l'età
• ALT e AST inferiori o uguali a 3 volte il normale per l'età (per questo studio, il limite superiore della norma di ALT è definito come 45 U/L)
• tempo di protrombina normale (PT) per età
• titoli di epatite al basale senza evidenza di epatite acuta/attiva. I pazienti dovranno avere un antigene di superficie Hep B negativo (HBsAg), antigene Hep B e (HBeAg), anticorpo anti-Hep B core IgM (anti-HBc IgM), anti-HAV IgM e anti-HCV IgM.
• Sono ammissibili i pazienti con lesioni a base parenchimale o meningea del SNC. I pazienti con precedente storia di irradiazione del sistema nervoso centrale sono eleggibili allo studio.
• I pazienti con disturbo convulsivo sono idonei se le convulsioni sono controllate con anticonvulsivanti e se l'anticonvulsivante specifico non è controindicato.
• Funzione polmonare normale come manifestata da assenza di dispnea a riposo e assenza di richiesta di ossigeno.
• A causa dei potenziali effetti teratogeni dei retinoidi, è necessaria la presenza di beta-HCG sierica negativa nelle donne e l'uso di metodi contraccettivi efficaci negli uomini e nelle donne in età fertile.
• tossicità cutanea non superiore al grado 1 per CTCAE v4
• Trigliceridi sierici < 300 mg/dL a digiuno o su un test plasmatico casuale.
• Calcio sierico < 11,6 mg/dL
• Nessuna ematuria e/o proteinuria maggiore di 1+ all'analisi delle urine.
• I pazienti con condizioni metaboliche genetiche note o altri gravi problemi medici in corso devono essere approvati dalla cattedra di studio prima della registrazione.

Criteri di esclusione:

• Gravidanza o allattamento. A causa dei potenziali effetti teratogeni dei retinoidi, le donne in gravidanza NON sono idonee. L'alimentazione con latte materno da parte della paziente dello studio NON è consentita.
• Pazienti con storia di trapianto di organi e cellule staminali allogeniche.
• Pazienti con una storia nota di allergia ai prodotti a base di soia.
• Pazienti con una storia nota di grave allergia o sensibilità al glutine di frumento.
• I pazienti che necessitano di farmaci cardiaci antiaritmici NON sono idonei.
• Terapia precedente con fenretinide o fenretinide + ketoconazolo, se sono stati sperimentati DLT.
• Una storia nota di intolleranza al ketoconazolo.
• Pazienti che assumono altri farmaci essenziali per i quali si può prevedere un'interazione con il ketoconazolo e per i quali non è possibile effettuare riduzioni della dose ad altri farmaci essenziali in modo adeguato a garantire la sicurezza del paziente.
• Pazienti che, a parere dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio.
• Epatite attiva.
• Intervallo QTc cardiaco al basale >450 msec.
• Idoneo per l'arruolamento in altri protocolli di trattamento nazionali o regionali che impiegano il potere orale di fenretinide/LXS che sono ragionevolmente accessibili al paziente.
• Il paziente NON deve ricevere altri agenti antitumorali durante lo studio.
• Ceftriaxone (Rocephin®) NON è consentito per 24 ore prima dell'inizio del corso orale di fenretinide, durante il corso e per 24 ore dopo il completamento del corso di sette giorni di fenretinide a causa di possibili effetti avversi sulla clearance epatica di fenretinide . Dovrebbero essere usati antibiotici alternativi. Sono consentite altre cefalosporine.
• L'acetaminofene (Tylenol®) NON è consentito per 24 ore prima dell'inizio del corso orale di fenretinide, durante il corso e per 48 ore dopo il completamento del corso di sette giorni di fenretinide a causa di possibili interazioni epatiche. L'ibuprofene (Motrin®) dovrebbe essere utilizzato per il controllo antipiretico durante questo periodo di tempo.
• Le radiazioni palliative sono consentite.
• I pazienti NON devono ricevere vitamina A, C o E supplementare, ad eccezione di quanto contenuto negli integratori vitaminici per nutrizione parenterale totale di routine o in un integratore multivitaminico orale a dose singola giornaliera standard, a causa della possibile interferenza con specie reattive dell'ossigeno indotte da 4-HPR antitumorali e /o ceramide, e a causa degli effetti sconosciuti di questi farmaci sui livelli di retinolo
• I pazienti NON devono assumere farmaci sospettati di causare pseudotumor cerebri, che includono tetraciclina, acido nalidixico, nitrofurantoina, fenitoina, sulfonamidi (Dapsone consentito), litio, amiodarone o vitamina A (tranne che come parte di integratori di routine TPN o come parte di un singolo supplemento multivitaminico orale a dose standard giornaliera).
• L'uso concomitante di integratori a base di erbe o altri farmaci terapeutici alternativi È CONTROINDICATO a causa delle potenziali interazioni metaboliche avverse di tali integratori con fenretinide.
• I pazienti NON devono assumere contemporaneamente farmaci che potrebbero potenzialmente agire come modulatori dei livelli di ceramide intracellulare o della citotossicità della ceramide, del trasporto di sfingolipidi o dei trasportatori di farmaci/lipidi della p-glicoproteina (MDR1) o MRP1, come: ciclosporina A o analogo; verapamil; tamoxifene o analogo; clorpromazina; RU486; indometacina; o sulfinpirazone. I pazienti NON devono assumere contemporaneamente farmaci che sono noti inibitori del P450. Contatta il presidente dello studio se ci sono domande riguardanti l'idoneità di qualsiasi farmaco.
• Poiché i corticosteroidi possono influire sul metabolismo degli sfingolipidi, i corticosteroidi sistemici NON devono essere utilizzati per il controllo dell'emesi durante il corso dello studio. I corticosteroidi sistemici per il controllo dell'asma sono consentiti ma dovrebbero essere ridotti al minimo. Sono consentiti i corticosteroidi per via inalatoria per il controllo dell'asma. Sono consentiti gli steroidi per gli stati di deficienza metabolica di routine. Sono consentiti gli steroidi per le lesioni del SNC.
• Poiché l'acidità gastrica è necessaria per la massima dissoluzione e assorbimento del ketoconazolo, durante l'assunzione attiva di ketoconazolo, i pazienti devono evitare/ridurre al minimo i farmaci concomitanti che riducono la produzione di acido gastrico (come la ranitidina) o aumentano il pH gastrico (come Tums).
• Farmaci concomitanti che possono prolungare l'intervallo QT cardiaco, in particolare quelli con interazione nota con ketoconazolo (vedere Appendici IV, V e VI). UN ELENCO DI QUESTI FARMACI DEVE ESSERE FORNITO AL PAZIENTE E ALLA FAMIGLIA - SI PREGA DI CONSULTARE LE APPENDICI IV, V e VI PER UN ELENCO DEI FARMACI CHE NON DEVONO ESSERE UTILIZZATI CON KETOCONAZOLO O CHE DEVONO ESSERE UTILIZZATI CON CAUTELA. Si prega di VEDERE APPENDICE IV per un elenco parziale dei farmaci che potrebbero prolungare l'intervallo QT. I pazienti NON possono ricevere la terapia con i farmaci elencati come PROIBITI nell'Appendice IV e V. I farmaci nell'Appendice VI possono essere usati con le precauzioni indicate.

Normativa:

• I pazienti e/o i loro genitori o tutori legali devono firmare un consenso informato scritto (o assenso).
• Devono essere soddisfatti tutti i requisiti istituzionali, FDA e NCI per gli studi sull'uomo.