Erweiterte Zugangsstudie zu Fenretinid Lym-X-Sorb plus Ketoconazol bei Neuroblastom

Einschlusskriterien:

• Diagnose eines Neuroblastoms entweder durch histologischen Nachweis und/oder Nachweis von Tumorzellen im Knochenmark mit erhöhten Katecholaminen im Urin.
• muss Hochrisiko-Neuroblastom mit einem der folgenden Merkmale haben: 1) jederzeit wiederkehrende/fortschreitende Erkrankung, 2) refraktäre Erkrankung, 3) anhaltende Erkrankung nach mindestens teilweisem Ansprechen auf die Erstlinientherapie oder 4) zweite oder größere vollständige Remission nach definitiv Krankheitsprogression.
• muss mindestens eine der folgenden Krankheitsherde aufweisen: 1) messbarer Tumor im MRI, CT-Scan oder Röntgen; 2) MIBG-Scan mit positiver Aufnahme an mindestens einer Stelle; 3) Knochenmark mit Tumorzellen, die in der Routinemorphologie zu sehen sind.
• muss einen ECOG-Leistungsstatus von 0, 1 oder 2 haben
• muss eine Lebenserwartung von mindestens 8 Wochen haben
• muss sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben
• Hämoglobin größer oder gleich 8,0 (kann transfundiert werden, um diesen Wert zu erreichen)
• ANC größer oder gleich 500 (muss mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis des Wachstumsfaktors liegen)
• Thrombozytenzahl größer oder gleich 50.000 (muss transfusionsunabhängig sein, definiert als mindestens 1 Woche seit der letzten Thrombozytentransfusion)
• altersangepasstes Serum-Kreatinin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der Altersnorm
• normale Herzfunktion, dokumentiert durch: Ejektionsfraktion (größer als oder gleich 55 %), dokumentiert durch Echokardiogramm oder Radionuklid-MUGA-Bewertung ODER fraktionelle Verkürzung (größer als oder gleich 27 %), dokumentiert durch Echokardiogramm UND EKG darf keine Anomalie aufweisen, die schwerwiegend genug ist, um eine Herzerkrankung zu rechtfertigen Medikamente UND QTc-Basisintervall größer oder gleich 450 ms
• Gesamtbilirubin weniger als oder gleich dem 1,5-fachen der Altersnorm
• ALT und AST kleiner oder gleich dem 3-fachen des Altersnormalwerts (für diese Studie ist die obere Normalgrenze von ALT als 45 U/l definiert)
• normale Prothrombinzeit (PT) für das Alter
• Baseline-Hepatitis-Titer ohne Anzeichen einer akuten/aktiven Hepatitis. Die Patienten müssen ein negatives Hep-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hep-B-e-Antigen (HBeAg), Anti-Hep-B-Kern-Antikörper-IgM (Anti-HBc-IgM), Anti-HAV-IgM und Anti-HCV-IgM aufweisen.
• Patienten mit ZNS-parenchymalen oder meningealen Läsionen sind geeignet. Patienten mit ZNS-Bestrahlung in der Vorgeschichte sind für die Studie geeignet.
• Patienten mit Anfallsleiden kommen in Frage, wenn die Anfälle mit Antikonvulsiva kontrolliert werden und das/die spezifische(n) Antikonvulsivum(en) nicht kontraindiziert ist/sind.
• Normale Lungenfunktion ohne Ruhedyspnoe und ohne Sauerstoffbedarf.
• Aufgrund der möglichen teratogenen Wirkungen von Retinoiden ist ein negatives Serum-Beta-HCG bei Frauen und die Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen im gebärfähigen Alter erforderlich.
• Hauttoxizität nicht größer als Grad 1 gemäß CTCAE v4
• Serumtriglyceride < 300 mg/dL nüchtern oder bei einem zufälligen Plasmatest.
• Serumkalzium < 11,6 mg/dL
• Keine Hämaturie und/oder Proteinurie größer als 1+ bei der Urinanalyse.
• Patienten mit bekannten genetischen Stoffwechselerkrankungen oder anderen schwerwiegenden medizinischen Problemen müssen vor der Registrierung vom Studienleiter genehmigt werden.

Ausschlusskriterien:

• Schwangerschaft oder Stillzeit. Aufgrund der möglichen teratogenen Wirkungen von Retinoiden sind schwangere Frauen NICHT berechtigt. Das Füttern von Muttermilch durch die Studienpatientin ist NICHT erlaubt.
• Patienten mit Organ- und allogener Stammzelltransplantation in der Vorgeschichte.
• Patienten mit einer bekannten Allergie gegen Sojaprodukte in der Vorgeschichte.
• Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte einer schweren Allergie oder Empfindlichkeit gegenüber Weizengluten.
• Patienten, die Herzmedikamente gegen Herzrhythmusstörungen benötigen, sind NICHT geeignet.
• Vorherige Therapie mit Fenretinid oder Fenretinid + Ketoconazol, wenn DLTs aufgetreten sind.
• Eine bekannte Geschichte der Unverträglichkeit von Ketoconazol.
• Patienten, die andere unentbehrliche Medikamente einnehmen, bei denen eine Wechselwirkung mit Ketoconazol zu erwarten ist und bei denen eine Dosisreduktion auf andere unentbehrliche Medikamente nicht in angemessener Weise vorgenommen werden kann, um die Patientensicherheit zu gewährleisten.
• Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen.
• Aktive Hepatitis.
• Kardiales QTc-Basisintervall > 450 ms.
• Berechtigt zur Aufnahme in andere nationale oder regionale Behandlungsprotokolle, die orale Wirkung von Fenretinid/LXS verwenden und die für den Patienten angemessen zugänglich sind.
• Der Patient darf während der Studie KEINE anderen Antikrebsmittel erhalten.
• Ceftriaxon (Rocephin®) ist für 24 Stunden vor Beginn der oralen Fenretinid-Kur, während der Kur und für 24 Stunden nach Abschluss der siebentägigen Fenretinid-Kur aufgrund von Bedenken wegen möglicher Nebenwirkungen auf die hepatische Clearance von Fenretinid NICHT erlaubt . Alternative Antibiotika sollten verwendet werden. Andere Cephalosporine sind zugelassen.
• Paracetamol (Tylenol®) ist 24 Stunden vor Beginn der oralen Fenretinid-Kur, während der Kur und 48 Stunden nach Abschluss der siebentägigen Fenretinid-Kur aufgrund von Bedenken hinsichtlich möglicher hepatischer Wechselwirkungen NICHT erlaubt. Ibuprofen (Motrin®) sollte während dieser Zeit zur fiebersenkenden Kontrolle verwendet werden.
• Palliative Bestrahlung ist erlaubt.
• Patienten sollten KEIN zusätzliches Vitamin A, C oder E erhalten, es sei denn, es ist in routinemäßigen Vitaminpräparaten zur vollständigen parenteralen Ernährung oder in oralen Multivitaminpräparaten mit einer einzelnen täglichen Standarddosis enthalten, da eine mögliche Interferenz mit antitumoralen 4-HPR-induzierten reaktiven Sauerstoffspezies und /oder Ceramid und aufgrund der unbekannten Wirkungen dieser Medikamente auf den Retinolspiegel
• Patienten dürfen KEINE Medikamente einnehmen, die im Verdacht stehen, einen Pseudotumor cerebri zu verursachen, darunter Tetracyclin, Nalidixinsäure, Nitrofurantoin, Phenytoin, Sulfonamide (Dapson erlaubt), Lithium, Amiodaron oder Vitamin A (außer als Teil routinemäßiger TPN-Ergänzungen oder als Teil einer einzelnen tägliches orales Multivitaminpräparat in Standarddosis).
• Die gleichzeitige Anwendung von pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln oder anderen alternativen Therapiemedikamenten IST KONTRAINDIZIERT aufgrund möglicher nachteiliger metabolischer Wechselwirkungen solcher Nahrungsergänzungsmittel mit Fenretinid.
• Patienten sollten NICHT gleichzeitig Medikamente einnehmen, die potenziell als Modulatoren der intrazellulären Ceramidspiegel oder der Ceramid-Zytotoxizität, des Sphingolipid-Transports oder von p-Glykoprotein (MDR1) oder MRP1-Medikamenten-/Lipidtransportern wirken können, wie z. B.: Cyclosporin A oder Analog; Verapamil; Tamoxifen oder Analog; Chlorpromazin; RU486; Indomethacin; oder Sulfinpyrazon. Patienten sollten NICHT gleichzeitig Medikamente einnehmen, die bekannte P450-Hemmer sind. Wenden Sie sich an den Studienleiter, wenn Sie Fragen zur Eignung von Medikamenten haben.
• Da Kortikosteroide den Sphingolipidstoffwechsel beeinflussen können, sollten systemische Kortikosteroide während der Studie NICHT zur Kontrolle des Erbrechens verwendet werden. Systemische Kortikosteroide zur Asthmakontrolle sind zulässig, sollten aber minimiert werden. Inhalative Kortikosteroide zur Asthmakontrolle sind erlaubt. Steroide für routinemäßige Stoffwechselmangelzustände sind erlaubt. Steroide für ZNS-Läsionen sind erlaubt.
• Da die Magensäure für die maximale Auflösung und Absorption von Ketoconazol erforderlich ist, sollten Patienten bei aktiver Einnahme von Ketoconazol die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten vermeiden/minimieren, die die Magensäureproduktion verringern (z. B. Ranitidin) oder den pH-Wert des Magens erhöhen (z. B. Tums).
• Begleitmedikation, die das kardiale QT-Intervall verlängern kann, insbesondere solche mit bekannter Wechselwirkung mit Ketoconazol (siehe Anhänge IV, V und VI). EINE LISTE DIESER MEDIKAMENTE SOLLTE DEM PATIENTEN UND DER FAMILIE ZUR VERFÜGUNG GESTELLT WERDEN – SIEHE BITTE ANHÄNGE IV, V und VI FÜR EINE LISTE DER MEDIKAMENTE, DIE NICHT GLEICHZEITIG MIT KETOCONAZOL VERWENDET WERDEN SOLLTEN ODER DIE MIT VORSICHT VERWENDET WERDEN SOLLTEN. Bitte SIEHE ANHANG IV für eine unvollständige Liste von Medikamenten, die möglicherweise das QT-Intervall verlängern. Patienten dürfen KEINE Therapie mit den Medikamenten erhalten, die in Anhang IV und V als VERBOTEN aufgeführt sind. Medikamente in Anhang VI können mit der angegebenen Vorsicht verwendet werden.

Regulierung:

• Patienten und/oder ihre Eltern oder Erziehungsberechtigten müssen eine schriftliche Einverständniserklärung (oder Zustimmung) unterzeichnen.
• Alle institutionellen, FDA- und NCI-Anforderungen für Studien am Menschen müssen erfüllt werden.