Utvidet tilgangsstudie av Fenretinide Lym-X-Sorb Plus Ketoconazole i Neuroblastom

Inklusjonskriterier:

• diagnostisering av nevroblastom enten ved histologisk verifikasjon og/eller påvisning av tumorceller i benmargen med økte katekolaminer i urinen.
• må ha høyrisikonevroblastom med ett av følgende: 1) tilbakevendende/progressiv sykdom til enhver tid, 2) refraktær sykdom, 3) vedvarende sykdom etter minst en delvis respons på frontlinjebehandling, eller 4) Andre eller større fullstendig remisjon etter definitiv sykdomsprogresjon.
• må ha minst ett av følgende sykdomssteder: 1) målbar svulst på MR, CT-skanning eller røntgen; 2)MIBG-skanning med positivt opptak på minst ett sted; 3) benmarg med tumorceller sett på rutinemorfologi.
• må ha en ECOG-ytelsesstatus på 0, 1 eller 2
• må ha en forventet levetid på over eller lik 8 uker
• må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling
• hemoglobin større enn eller lik 8,0 (kan transfusere for å oppnå dette nivået)
• ANC større enn eller lik 500 (må være minst 7 dager etter siste dose med vekstfaktor)
• blodplateantall større enn eller lik 50 000 (må være transfusjonsuavhengig, definert som minst 1 uke siden siste blodplatetransfusjon)
• aldersjustert serumkreatinin mindre enn eller lik 1,5 ganger normalt for alder
• normal hjertefunksjon dokumentert ved: ejeksjonsfraksjon (større enn eller lik 55%) dokumentert ved ekkokardiogram eller radionuklid MUGA-evaluering ELLER fraksjonell forkortning (større enn eller lik 27%) dokumentert ved ekkokardiogram OG EKG må ikke vise noen abnormitet som er alvorlig nok til å rettferdiggjøre hjerte medisiner OG baseline QTc-intervall større enn eller lik 450 msek
• total bilirubin mindre enn eller lik 1,5 ganger normalt for alder
• ALAT og ASAT mindre enn eller lik 3 ganger normalt for alder (for denne studien er øvre normalgrense for ALAT definert som 45 U/L)
• normal protrombintid (PT) for alder
• baseline hepatitttitre uten tegn på akutt/aktiv hepatitt. Pasienter må ha et negativt Hep B-overflateantigen (HBsAg), Hep B e-antigen (HBeAg), Anti-Hep B-kjerneantistoff IgM (Anti-HBc IgM), Anti-HAV IgM og Anti-HCV IgM.
• Pasienter med CNS parenkymale eller meningeal-baserte lesjoner er kvalifisert. Pasienter med tidligere CNS-bestråling er kvalifisert for studier.
• Pasienter med en anfallsforstyrrelse er kvalifisert hvis anfall kontrolleres med antikonvulsiva og hvis det eller de spesifikke antikonvulsiva ikke er kontraindisert.
• Normal lungefunksjon som manifestert ved ingen dyspné i hvile og ingen oksygenbehov.
• På grunn av de potensielle teratogene effektene av retinoider, er negativ serum beta-HCG hos kvinner og bruk av effektiv prevensjon hos menn og kvinner i fertil alder nødvendig.
• hudtoksisitet ikke høyere enn grad 1 per CTCAE v4
• Serumtriglyserider < 300 mg/dL fastende eller på en tilfeldig plasmatest.
• Serumkalsium < 11,6 mg/dL
• Ingen hematuri og/eller proteinuri større enn 1+ ved urinanalyse.
• Pasienter med kjente genetiske metabolske tilstander, eller andre pågående alvorlige medisinske problemer, må godkjennes av studieleder før registrering.

Ekskluderingskriterier:

• Graviditet eller amming. På grunn av de potensielle teratogene effektene av retinoider, er gravide kvinner IKKE kvalifisert. Morsmelkmating av studiepasient er IKKE tillatt.
• Pasienter med tidligere organ- og allogen stamcelletransplantasjon.
• Pasienter med en kjent historie med allergi mot soyaprodukter.
• Pasienter med en kjent historie med alvorlig allergi eller følsomhet for hvetegluten.
• Pasienter som trenger hjertemedisiner mot arytmi er IKKE kvalifisert.
• Tidligere behandling med fenretinid, eller fenretinid + ketokonazol, hvis DLT-er ble opplevd.
• En kjent historie med intoleranse av ketokonazol.
• Pasienter på andre essensielle medisiner der det kan forventes en interaksjon med ketokonazol, og for hvilke dosereduksjoner til andre essensielle medisiner ikke kan gjøres på en måte som er tilstrekkelig til å ivareta pasientsikkerheten.
• Pasienter som etter utrederens mening kanskje ikke er i stand til å overholde kravene til sikkerhetsovervåking i studien.
• Aktiv hepatitt.
• Baseline hjerte-QTc-intervall >450 msek.
• Kvalifisert for registrering på andre nasjonale eller regionale behandlingsprotokoller som bruker fenretinid/LXS oral kraft som er rimelig tilgjengelig for pasienten.
• Pasienten må IKKE motta andre anti-kreftmidler under studien.
• Ceftriaxon (Rocephin®) er IKKE tillatt i 24 timer før starten av den orale fenretinid-kuren, i løpet av kurset, og i 24 timer etter fullføring av en syv-dagers fenretinid-kur på grunn av bekymring for mulige bivirkninger på leverclearance av fenretinid . Alternative antibiotika bør brukes. Andre cefalosporiner er tillatt.
• Acetaminophen (Tylenol®) er IKKE tillatt i 24 timer før starten av den orale fenretinidkuren, i løpet av kurset, og i 48 timer etter fullføringen av den syv dager lange fenretinidkuren på grunn av bekymring for mulige leverinteraksjoner. Ibuprofen (Motrin®) bør brukes for antipyretisk kontroll i løpet av denne tidsperioden.
• Palliativ stråling er tillatt.
• Pasienter bør IKKE få tilleggsvitamin A, C eller E, med unntak av det som er inkludert i rutinemessige total parenterale ernæringsvitamintilskudd, eller i en enkelt daglig standarddose oralt multivitamintilskudd, på grunn av mulig interferens med antitumor 4-HPR-induserte, reaktive oksygenarter og /eller ceramid, og på grunn av de ukjente effektene av disse legemidlene på retinolnivåer
• Pasienter må IKKE ta noen medisiner som mistenkes for å forårsake pseudotumor cerebri, som inkluderer tetracyklin, nalidiksinsyre, nitrofurantoin, fenytoin, sulfonamider (Dapsone tillatt), litium, amiodaron eller vitamin A (unntatt som en del av rutinemessige TPN-tilskudd eller som en del av en enkelt daglig standarddose oralt multivitamintilskudd).
• Samtidig bruk av urtetilskudd eller andre alternative terapimedisiner ER KONTRAINDISERT på grunn av potensielle uønskede metabolske interaksjoner mellom slike kosttilskudd og fenretinid.
• Pasienter bør IKKE samtidig ta medisiner som potensielt kan fungere som modulatorer av intracellulære ceramidnivåer eller ceramidcytotoksisitet, sfingolipidtransport eller p-glykoprotein (MDR1) eller MRP1 medikament/lipidtransportører, slik som: ciklosporin A eller analog; verapamil; tamoxifen eller analog; klorpromazin; RU486; indometacin; eller sulfinpyrazon. Pasienter bør IKKE samtidig ta medisiner som er kjente P450-hemmere. Ta kontakt med studieleder hvis det er spørsmål angående egnetheten til noen medisiner.
• Siden kortikosteroider kan påvirke sfingolipidmetabolismen, bør systemiske kortikosteroider IKKE brukes for emesiskontroll i løpet av studien. Systemiske kortikosteroider for astmakontroll er tillatt, men bør minimeres. Inhalerte kortikosteroider for astmakontroll er tillatt. Steroider for rutinemessige metabolske mangeltilstander er tillatt. Steroider for CNS-lesjoner er tillatt.
• Fordi surhet i magen er nødvendig for maksimal oppløsning og absorpsjon av ketokonazol, bør pasienter ved aktivt bruk av ketokonazol unngå/minimere samtidige medisiner som reduserer magesyreproduksjonen (som ranitidin) eller øker mage-pH (som Tums).
• Samtidig medisinering som kan forlenge hjerte-QT-intervallet, spesielt de med kjent interaksjon med ketokonazol (se vedlegg IV, V og VI). EN LISTE OVER DISSE MEDIKANENE BØR TILLEVES TIL PASIENTEN OG FAMILIEN - SE VEDLEGG IV, V og VI FOR EN LISTE OVER MEDIKASJONER SOM IKKE BØR BRUKES SAMMEN MED KETOCONAZOL ELLER SOM BØR BRUKES MED FORSIKTIGHET. Se APPENDIKS IV for en delvis liste over medisiner som potensielt kan forlenge QT-intervallet. Pasienter kan IKKE motta terapi med medisinene som er oppført som FORBUDT i vedlegg IV og V. Medisiner i vedlegg VI kan brukes med forsiktighet som nevnt.

Forskrift:

• Pasienter og/eller deres foreldre eller foresatte må signere et skriftlig informert samtykke (eller samtykke.)
• Alle institusjonelle, FDA- og NCI-krav for studier på mennesker må oppfylles.