Estudo de Acesso Expandido de Fenretinida Lym-X-Sorb Mais Cetoconazol em Neuroblastoma

Critério de inclusão:

• diagnóstico de neuroblastoma por verificação histológica e/ou demonstração de células tumorais na medula óssea com aumento de catecolaminas urinárias.
• deve ter neuroblastoma de alto risco com um dos seguintes: 1) doença recorrente/progressiva a qualquer momento, 2) doença refratária, 3) doença persistente após pelo menos uma resposta parcial à terapia de primeira linha ou 4) Segunda ou mais remissão completa após definitiva progressão da doença.
• deve ter pelo menos um dos seguintes locais da doença: 1) tumor mensurável na ressonância magnética, tomografia computadorizada ou raio-X; 2) cintilografia MIBG com captação positiva em pelo menos um sítio; 3) medula óssea com células tumorais observadas na morfologia de rotina.
• deve ter um status de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2
• deve ter uma expectativa de vida maior ou igual a 8 semanas
• deve ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapias anteriores
• hemoglobina maior ou igual a 8,0 (pode transfundir para atingir esse nível)
• CAN maior ou igual a 500 (deve ser pelo menos 7 dias após a última dose do fator de crescimento)
• contagem de plaquetas maior ou igual a 50.000 (deve ser independente de transfusão, definida como pelo menos 1 semana desde a última transfusão de plaquetas)
• creatinina sérica ajustada à idade menor ou igual a 1,5 vezes o normal para a idade
• função cardíaca normal documentada por: fração de ejeção (maior ou igual a 55%) documentada por ecocardiograma ou avaliação MUGA com radionuclídeo OU fração de encurtamento (maior ou igual a 27%) documentada por ecocardiograma E ECG não deve demonstrar nenhuma anormalidade grave o suficiente para justificar cardiopatia medicamentos E intervalo QTc basal maior ou igual a 450 ms
• bilirrubina total menor ou igual a 1,5 vezes o normal para a idade
• ALT e AST menores ou iguais a 3 vezes o normal para a idade (para este estudo, o limite superior do normal de ALT é definido como 45 U/L)
• tempo de protrombina (PT) normal para a idade
• títulos basais de hepatite sem evidência de hepatite aguda/ativa. Os pacientes precisarão ter um antígeno de superfície Hep B negativo (HBsAg), antígeno Hep B e (HBeAg), anti-Hep B core Antibody IgM (Anti-HBc IgM), anti-HAV IgM e anti-HCV IgM.
• Pacientes com lesões do parênquima do SNC ou meníngeas são elegíveis. Pacientes com história prévia de irradiação do SNC são elegíveis para o estudo.
• Pacientes com transtorno convulsivo são elegíveis se as convulsões forem controladas com anticonvulsivantes e se o(s) anticonvulsivante(s) específico(s) não for(em) contraindicado(s).
• Função pulmonar normal manifestada por ausência de dispneia em repouso e ausência de necessidade de oxigênio.
• Devido aos potenciais efeitos teratogênicos dos retinóides, beta-HCG sérico negativo em mulheres e uso de contracepção eficaz em homens e mulheres com potencial para engravidar é necessário.
• toxicidade cutânea não superior a grau 1 por CTCAE v4
• Triglicerídeos séricos < 300mg/dL em jejum ou em teste aleatório de plasma.
• Cálcio sérico < 11,6mg/dL
• Sem hematúria e/ou proteinúria maior que 1+ no exame de urina.
• Pacientes com condições metabólicas genéticas conhecidas ou outros problemas médicos sérios em andamento devem ser aprovados pelo presidente do estudo antes do registro.

Critério de exclusão:

• Gravidez ou amamentação. Devido aos potenciais efeitos teratogênicos dos retinóides, mulheres grávidas NÃO são elegíveis. A alimentação com leite materno pela paciente do estudo NÃO é permitida.
• Pacientes com história de transplante de órgãos e células-tronco alogênicas.
• Pacientes com história conhecida de alergia a produtos de soja.
• Pacientes com história conhecida de alergia grave ou sensibilidade ao glúten de trigo.
• Pacientes que necessitam de medicamentos cardíacos antiarrítmicos NÃO são elegíveis.
• Terapia prévia com fenretinida, ou fenretinida + cetoconazol, se DLTs foram experimentados.
• Uma história conhecida de intolerância ao cetoconazol.
• Pacientes em uso de outros medicamentos essenciais para os quais uma interação com o cetoconazol pode ser esperada e para os quais as reduções de dose para outros medicamentos essenciais não podem ser feitas de maneira adequada para garantir a segurança do paciente.
• Pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo.
• Hepatite ativa.
• Intervalo QTc cardíaco basal >450 mseg.
• Elegível para inscrição em outros protocolos de tratamento nacionais ou regionais empregando fenretinida/LXS via oral que sejam razoavelmente acessíveis ao paciente.
• O paciente NÃO deve receber outros agentes anticancerígenos durante o estudo.
• Ceftriaxona (Rocephin®) NÃO é permitida por 24 horas antes do início do curso de fenretinida oral, durante o curso e por 24 horas após a conclusão do curso de sete dias de fenretinida devido a preocupações de possíveis efeitos adversos na depuração hepática de fenretinida . Antibióticos alternativos devem ser usados. Outras cefalosporinas são permitidas.
• Acetaminofeno (Tylenol®) NÃO é permitido por 24 horas antes do início do curso de fenretinida oral, durante o curso e por 48 horas após a conclusão do curso de sete dias de fenretinida devido a preocupações de possíveis interações hepáticas. Ibuprofeno (Motrin®) deve ser usado para controle antipirético durante esse período.
• Radiação paliativa é permitida.
• Os pacientes NÃO devem receber suplementação de vitamina A, C ou E, exceto conforme contido em suplementos vitamínicos de nutrição parenteral total de rotina, ou em uma única dose diária padrão de suplemento multivitamínico oral, devido à possível interferência com espécies reativas de oxigênio induzidas por 4-HPR antitumoral e /ou ceramida, e devido aos efeitos desconhecidos dessas drogas nos níveis de retinol
• Os pacientes NÃO devem tomar quaisquer medicamentos suspeitos de causar pseudotumor cerebral, que incluem tetraciclina, ácido nalidíxico, nitrofurantoína, fenitoína, sulfonamidas (dapsona permitida), lítio, amiodarona ou vitamina A (exceto como parte de suplementos NPT de rotina ou como parte de um único suplemento multivitamínico oral de dose padrão diária).
• O uso concomitante de suplementos fitoterápicos ou outros medicamentos de terapia alternativa É CONTRAINDICADO devido a potenciais interações metabólicas adversas de tais suplementos com fenretinida.
• Os pacientes NÃO devem tomar concomitantemente medicamentos que possam potencialmente atuar como moduladores dos níveis intracelulares de ceramida ou citotoxicidade de ceramida, transporte de esfingolipídeos ou glicoproteína p (MDR1) ou transportadores de drogas/lipídios MRP1, como: ciclosporina A ou análogo; verapamil; tamoxifeno ou análogo; clorpromazina; RU486; indometacina; ou sulfinpirazona. Os pacientes NÃO devem tomar concomitantemente medicamentos que sejam conhecidos como inibidores de P450. Entre em contato com o presidente do estudo se houver dúvidas sobre a adequação de qualquer medicamento.
• Como os corticosteróides podem afetar o metabolismo dos esfingolipídios, os corticosteróides sistêmicos NÃO devem ser usados ​​para controle da êmese durante o estudo. Corticosteróides sistêmicos para controle da asma são permitidos, mas devem ser minimizados. Corticoides inalatórios para controle da asma são permitidos. Esteroides para estados de deficiência metabólica de rotina são permitidos. Esteróides para lesões do SNC são permitidos.
• Como a acidez gástrica é necessária para a dissolução e absorção máximas do cetoconazol, ao tomar cetoconazol ativamente, os pacientes devem evitar/minimizar medicamentos concomitantes que diminuam a produção de ácido gástrico (como ranitidina) ou aumentem o pH gástrico (como Tums).
• Medicação concomitante que pode prolongar o intervalo QT cardíaco, especialmente aquelas com interação conhecida com cetoconazol (Ver Apêndices IV, V e VI). UMA LISTA DESSES MEDICAMENTOS DEVE SER FORNECIDA AO PACIENTE E À FAMÍLIA - CONSULTE OS APÊNDICES IV, V e VI PARA UMA LISTA DE MEDICAMENTOS QUE NÃO DEVEM SER USADOS COM CETOCONAZOL CONCORRENTE OU QUE DEVEM SER USADOS COM CUIDADO. CONSULTE O APÊNDICE IV para obter uma lista parcial de medicamentos que podem prolongar o intervalo QT. Os pacientes NÃO podem receber terapia com os medicamentos listados como PROIBIDOS no Apêndice IV e V. Os medicamentos no Apêndice VI podem ser usados ​​com as precauções indicadas.

Regulatório:

• Os pacientes e/ou seus pais ou responsáveis ​​legais devem assinar um consentimento informado por escrito (ou consentimento).
• Todos os requisitos institucionais, FDA e NCI para estudos em humanos devem ser atendidos.