Étude pour étudier le taux de réponse objective du dabrafenib en association avec le trametinib chez des sujets atteints de mélanome à mutation BRAF V600

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit signé, qui comprend le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement.
• >=18 ans.
• Mélanome acral lentigineux ou cutané confirmé histologiquement de stade IIIC (non résécable) ou de stade IV (métastatique) et porteur de la mutation BRAF V600. Le test devait être effectué dans un laboratoire central désigné.
• Maladie mesurable (c'est-à-dire présente avec au moins une lésion mesurable) par RECIST version1.1.
• Score de statut de performance de 0 ou 1 selon l'échelle de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Toutes les toxicités antérieures liées au traitement anticancéreux (à l'exception de l'alopécie et des valeurs de laboratoire) doivent être <= Grade 1 selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables version 4 (CTCAE version 4.0) au moment de l'inscription.
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux et ne doit pas avoir eu d'anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant altérer l'absorption, telles qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir eu un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours suivant la première dose du traitement à l'étude et accepter d'utiliser une contraception efficace, à partir de 14 jours avant l'inscription, tout au long de la période de traitement et pendant 4 mois après la dernière dose de traitement de l'étude.
• Fonction organique de base adéquate telle que définie ci-dessous : nombre absolu de neutrophiles > = 1,2 × 10^9/litre (L) ; Hémoglobine : > 9 grammes (g)/décilitre (dL) ; Numération plaquettaire : > = 100 x 10 ^ 9/L ; Temps de prothrombine/rapport international normalisé (INR) (les sujets recevant un traitement anticoagulant peuvent être autorisés à participer avec un INR établi dans la plage thérapeutique avant l'inscription) et temps partiel de thromboplastine : <= 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ; Albumine : > = 2,5 g/dL ; Bilirubine totale : <= 1,5 x LSN ; Aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase : <= 2,5 x LSN ; Clairance de la créatinine calculée (Calculer la clairance de la créatinine à l'aide de la formule standard de Cockcroft-Gault) : > 50 millilitres (mL)/minute (min) ; Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) (les scans ECHO doivent être utilisés tout au long de l'étude) > = Limite inférieure de la normale (LLN) par ECHO.
• Sujets d'origine est-asiatique.

Critère d'exclusion:

• Mélanome muqueux ou oculaire primitif.
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de BRAF (y compris, mais sans s'y limiter, dabrafenib, vemurafenib, LGX818 et XL281/BMS-908662) ou un inhibiteur de MEK (y compris, mais sans s'y limiter, trametinib, AZD6244 et RDEA119).
• Toute chirurgie majeure, radiothérapie extensive, chimiothérapie avec toxicité retardée, thérapie anticancéreuse biologique ou immunothérapie anticancéreuse dans les 21 jours précédant l'inscription / ou chimiothérapie quotidienne ou hebdomadaire sans risque de toxicité retardée dans les 14 jours précédant l'inscription. (Remarque : le traitement par ipilimumab, pembrolizumab et nivolumab doit être terminé au moins 8 semaines avant l'inscription).
• Pris un médicament expérimental dans les 28 jours ou 5 demi-vies (minimum 14 jours), selon la plus courte, avant l'inscription. (Remarque : dans le cas où l'ipilimuamb, le pembrolizmab et le nivolumab sont des médicaments expérimentaux dans les régions et les pays, et en cas d'anticorps PD-L1, ces traitements expérimentaux doivent avoir pris fin au moins 8 semaines avant l'inscription).
• Utilisation actuelle d'un médicament interdit.
• Réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou idiosyncrasie aux médicaments chimiquement liés aux traitements à l'étude, à leurs excipients et/ou au diméthylsulfoxyde (DMSO).
• Un antécédent d'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (les sujets présentant des preuves de laboratoire de l'élimination du VHB et/ou du VHC seront autorisés).
• Métastases leptoméningées ou cérébrales ou provoquant une compression médullaire qui étaient : symptomatiques ou non traitées ou non stables depuis 3 mois (doivent être documentées par imagerie) ou nécessitant des corticoïdes. Les sujets qui recevaient une dose stable de corticostéroïdes> 1 mois ou une dose de remplacement uniquement, ou qui n'avaient plus de corticostéroïdes pendant au moins 2 semaines peuvent être inscrits avec l'approbation du moniteur médical. Les sujets doivent également avoir cessé d'utiliser des anticonvulsivants inducteurs d'enzymes pendant plus de 4 semaines.
• Antécédents de malignité autre que la maladie à l'étude dans les 3 ans suivant l'inscription à l'étude, à l'exception des sujets ayant des antécédents de cancer de la peau autre que le mélanome complètement réséqué, ou des sujets atteints de seconds cancers indolents n'étaient éligibles qu'après l'approbation du moniteur médical du promoteur.
• Antécédents de malignité avec mutation RAS activante confirmée à tout moment. Remarque : les tests RAS prospectifs n'étaient pas nécessaires. Cependant, si les résultats des tests RAS précédents étaient connus, ils doivent avoir été utilisés pour évaluer l'éligibilité
• Toute condition médicale préexistante grave ou instable (à l'exception des exceptions de malignité spécifiées ci-dessus), des troubles psychiatriques ou d'autres conditions qui auraient pu interférer avec la sécurité du sujet, l'obtention du consentement éclairé ou le respect des procédures d'étude.
• Antécédents ou preuves de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants : FEVG actuelle < LLN de l'établissement ; Un intervalle QTc corrigé pour la fréquence cardiaque> = 480 millisecondes (msec) (en utilisant la formule de Bazett); Antécédents ou preuves d'arythmies non contrôlées cliniquement significatives. Clarification : les sujets atteints de fibrillation auriculaire contrôlée pendant plus de 30 jours avant l'administration sont éligibles ; Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde ou angor instable), d'angioplastie coronarienne ou de pose d'un stent dans les 6 mois précédant la randomisation ; Antécédents ou preuves d'insuffisance cardiaque congestive actuelle> = classe II, telle que définie par les directives de la New York Heart Association (NYHA); Patients avec défibrillateurs intra-cardiaques ; Hypertension réfractaire au traitement définie comme une tension artérielle systolique > 140 millimètres de mercure (mmHg) et/ou diastolique > 90 mmHg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur ; Métastases cardiaques connues ; Morphologie anormale de la valve cardiaque (> = grade 2) documentée par échocardiogramme (les sujets présentant des anomalies de grade 1 [c'est-à-dire une légère régurgitation / sténose] peuvent être inclus dans l'étude). Les sujets présentant un épaississement valvulaire modéré ne doivent pas avoir été inclus dans l'étude.
• Anomalies électrolytiques non corrigibles (par ex. hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie déterminée par la chimie du sang), syndrome du QT long ou prise de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT.
• Antécédents ou preuves actuelles d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) .
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Antécédents ou diagnostic actuel de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie.