Studie zkoumající míru objektivní odpovědi na dabrafenib v kombinaci s trametinibem u pacientů s melanomem pozitivním na BRAF V600

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný písemný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu.
• >=18 let.
• Histologicky potvrzený akrální lentiginózní nebo kožní melanom, který je buď ve stadiu IIIC (neresekovatelný) nebo ve stadiu IV (metastatický) a je pozitivní na mutaci BRAF V600. Test měl být proveden v určené centrální laboratoři.
• Měřitelné onemocnění (tj. přítomné s alespoň jednou měřitelnou lézí) podle RECIST verze 1.1.
• Skóre stavu výkonnosti 0 nebo 1 podle stupnice Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Všechny předchozí toxicity související s protinádorovou léčbou (kromě alopecie a laboratorních hodnot) musí být v době registrace <=1. stupně podle Common Terminology Criteria for Adverse Events verze 4 (CTCAE verze 4.0).
• Schopný polykat a uchovávat perorální léky a nesmí mít žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní sérový těhotenský test do 14 dnů od první dávky studované léčby a musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce 14 dnů před zařazením do studie, po celou dobu léčby a 4 měsíce po poslední dávce studijní léčbu.
• Adekvátní základní funkce orgánů, jak je definováno níže: Absolutní počet neutrofilů:>= 1,2 × 10^9/litr (L); Hemoglobin: >=9 gramů (g)/decilitr (dl); počet krevních destiček: >=100 x 10^9/l; Protrombinový čas/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) (Subjektům podstupujícím antikoagulační léčbu může být umožněno účastnit se s INR stanoveným v terapeutickém rozmezí před zařazením) a částečným tromboplastinovým časem: <=1,5 x horní hranice normálu (ULN); Albumin: >=2,5 g/dl; Celkový bilirubin: <=1,5 x ULN; Aspartátaminotransferáza a alaninaminotransferáza: <=2,5 x ULN; Vypočítaná clearance kreatininu (Vypočítejte clearance kreatininu pomocí standardního Cockcroft-Gaultova vzorce): >=50 mililitrů (ml)/minutu (min); Ejekční frakce levé komory (LVEF) (skenování ECHO se musí používat během studie): >= Dolní hranice normálu (LLN) podle ECHO.
• Subjekty s východoasijským původem.

Kritéria vyloučení:

• Primární slizniční nebo oční melanom.
• Předchozí léčba inhibitorem BRAF (včetně, aniž by byl výčet omezující, dabrafenib, vemurafenib, LGX818 a XL281/BMS-908662) nebo inhibitorem MEK (včetně, ale bez omezení, trametinibu, AZD6244 a RDEA119).
• Jakýkoli velký chirurgický zákrok, rozsáhlá radioterapie, chemoterapie s opožděnou toxicitou, biologická protinádorová léčba nebo imunoprotinádorová léčba během 21 dnů před zařazením do studie/nebo denní či týdenní chemoterapie bez možnosti opožděné toxicity během 14 dnů před zařazením. (Poznámka: Léčba ipilimumabem, pembrolizumabem a nivolumabem musí skončit alespoň 8 týdnů před zařazením).
• Užívání hodnoceného léku během 28 dnů nebo 5 poločasů (minimálně 14 dnů), podle toho, co je kratší, před zařazením. (Poznámka: v případě, že ipilimuamb, pembrolizmab a nivolumab jsou hodnoceným lékem v regionech a zemích, a v případě protilátky PD-L1, tato hodnocená léčba musí skončit alespoň 8 týdnů před zařazením).
• Současné užívání zakázaných léků.
• Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky související se studovanou léčbou, jejich pomocnými látkami a/nebo dimethylsulfoxidem (DMSO).
• Anamnéza infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (budou povoleni jedinci s laboratorním průkazem vyloučeného HBV a/nebo HCV).
• Leptomeningeální nebo mozkové metastázy nebo metastázy způsobující kompresi míchy, které byly: symptomatické nebo neléčené nebo nestabilní po dobu 3 měsíců (musí být dokumentováno zobrazením) nebo vyžadující kortikosteroidy. Subjekty, které byly na stabilní dávce kortikosteroidů > 1 měsíc nebo pouze na náhradní dávce, nebo byly bez kortikosteroidů po dobu alespoň 2 týdnů, mohou být zařazeny se souhlasem lékaře. Subjekty také musely neužívat antikonvulziva indukující enzymy déle než 4 týdny.
• Anamnéza zhoubného nádoru jiného než studovaného onemocnění do 3 let od zařazení do studie s výjimkou subjektů s anamnézou kompletně resekovaného nemelanomového kožního karcinomu nebo subjektů s indolentními druhými zhoubnými nádory byli způsobilí pouze po schválení lékařem sponzora.
• Anamnéza malignity s potvrzenou aktivující mutací RAS kdykoli. Poznámka: Prospektivní testování RAS nebylo vyžadováno. Pokud však byly známy výsledky předchozího testování RAS, musely být použity při posuzování způsobilosti
• Jakékoli vážné nebo nestabilní preexistující zdravotní stavy (kromě výše uvedených výjimek z malignity), psychiatrické poruchy nebo jiné stavy, které by mohly narušit bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování studijních postupů.
• Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících: Aktuální LVEF < Institutional LLN; QTc interval korigovaný pro srdeční frekvenci >=480 milisekund (ms) (pomocí Bazettova vzorce); Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií. Vyjasnění: Subjekty s fibrilací síní kontrolovanou > 30 dnů před podáním dávky jsou způsobilé; Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky nebo stentování během 6 měsíců před randomizací; Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání >=II. třídy, jak je definováno směrnicemi New York Heart Association (NYHA); Pacienti s intrakardiálními defibrilátory; Léčba refrakterní hypertenze definovaná jako krevní tlak systolický >140 milimetrů rtuti (mmHg) a/nebo diastolický >90 mmHg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou; Známé srdeční metastázy; Abnormální morfologie srdeční chlopně (>=stupeň 2) dokumentovaná echokardiogramem (do studie mohou být zařazeni jedinci s abnormalitami stupně 1 [tj. mírná regurgitace/stenóza]). Subjekty se středním ztluštěním chlopní neměly být zařazeny do studie.
• Neopravitelné abnormality elektrolytů (např. hypokalemie, hypomagnezémie, hypokalcémie stanovená biochemickým vyšetřením krve), syndrom dlouhého QT intervalu nebo užívání léčivých přípravků, o kterých je známo, že prodlužují QT interval.
• Anamnéza nebo současný důkaz okluze retinální žíly (RVO).
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Anamnéza nebo současná diagnóza intersticiálního plicního onemocnění nebo pneumonitidy.