Studie zur Untersuchung der objektiven Ansprechrate von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib bei Patienten mit BRAF-V600-Mutation-positivem Melanom

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst.
• >=18 Jahre alt.
• Histologisch bestätigtes akralentiginöses oder kutanes Melanom, das entweder Stadium IIIC (nicht resezierbar) oder Stadium IV (metastasiert) und BRAF-V600-Mutation positiv ist. Der Test hätte in einem ausgewiesenen Zentrallabor durchgeführt werden sollen.
• Messbare Erkrankung (d. h. vorhanden mit mindestens einer messbaren Läsion) nach RECIST Version 1.1.
• Leistungsstatus-Score von 0 oder 1 gemäß der Skala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Alle früheren Toxizitäten im Zusammenhang mit der Krebsbehandlung (außer Alopezie und Laborwerte) müssen zum Zeitpunkt der Registrierung <=Grad 1 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4 (CTCAE Version 4.0) sein.
• Kann orale Medikamente schlucken und behalten und darf keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien gehabt haben, die die Absorption verändern können, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest gehabt haben und sich bereit erklären, ab 14 Tagen vor der Aufnahme, während des gesamten Behandlungszeitraums und für 4 Monate nach der letzten Dosis von eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden Studienbehandlung.
• Angemessene Ausgangsorganfunktion wie unten definiert: Absolute Neutrophilenzahl:>= 1,2 × 10^9/Liter (l); Hämoglobin: >=9 Gramm (g)/Deziliter (dL); Thrombozytenzahl: >=100 x 10^9/l; Prothrombinzeit/international normalisiertes Verhältnis (INR) (Probanden, die eine Antikoagulationsbehandlung erhalten, kann die Teilnahme gestattet werden, wenn die INR vor der Aufnahme innerhalb des therapeutischen Bereichs festgelegt wurde) und partielle Thromboplastinzeit: <=1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); Albumin: >=2,5 g/dl; Gesamtbilirubin: <=1,5 x ULN; Aspartataminotransferase und Alaninaminotransferase: <=2,5 x ULN; Berechnete Kreatinin-Clearance (Berechnen Sie die Kreatinin-Clearance unter Verwendung der Standardformel von Cockcroft-Gault): >=50 Milliliter (ml)/ Minute (min); Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) (ECHO-Scans müssen während der gesamten Studie verwendet werden): >= Untere Normgrenze (LLN) nach ECHO.
• Probanden mit ostasiatischer Herkunft.

Ausschlusskriterien:

• Primäres Schleimhaut- oder Augenmelanom.
• Vorherige Behandlung mit einem BRAF-Inhibitor (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Dabrafenib, Vemurafenib, LGX818 und XL281/BMS-908662) oder einem MEK-Inhibitor (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Trametinib, AZD6244 und RDEA119).
• Jede größere Operation, ausgedehnte Strahlentherapie, Chemotherapie mit verzögerter Toxizität, biologische Krebstherapie oder Immun-Antikrebstherapie innerhalb von 21 Tagen vor der Einschreibung / oder tägliche oder wöchentliche Chemotherapie ohne die Möglichkeit einer verzögerten Toxizität innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung. (Hinweis: Die Behandlung mit Ipilimumab, Pembrolizumab und Nivolumab muss mindestens 8 Wochen vor der Aufnahme beendet werden).
• Einnahme eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (mindestens 14 Tage), je nachdem, was kürzer ist, vor der Registrierung. (Hinweis: Falls Ipilimuamb, Pembrolizmab und Nivolumab in den Regionen und Ländern Prüfpräparate sind und im Falle von PD-L1-Antikörpern, muss diese Prüfbehandlung mindestens 8 Wochen vor der Aufnahme beendet worden sein).
• Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments.
• Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit den Studienbehandlungen, ihren Hilfsstoffen und/oder Dimethylsulfoxid (DMSO) verwandt sind.
• Eine Vorgeschichte einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) (Probanden mit Labornachweisen für gelöschtes HBV und/oder HCV sind zulässig).
• Leptomeningeale oder Hirnmetastasen oder Metastasen, die eine Rückenmarkskompression verursachen und die: symptomatisch oder unbehandelt oder für 3 Monate nicht stabil waren (muss durch Bildgebung dokumentiert werden) oder Kortikosteroide erforderten. Patienten, die eine stabile Dosis von Kortikosteroiden > 1 Monat oder nur eine Ersatzdosis erhalten haben oder die Kortikosteroide für mindestens 2 Wochen abgesetzt haben, können mit Zustimmung des medizinischen Monitors aufgenommen werden. Die Probanden müssen auch keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva mehr als 4 Wochen erhalten haben.
• Anamnestisch andere bösartige Erkrankungen als die zu untersuchende Erkrankung innerhalb von 3 Jahren nach Studieneinschreibung, mit Ausnahme von Probanden mit vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs in der Vorgeschichte oder Probanden mit indolenten Zweitmalignomen waren nur nach Genehmigung durch den medizinischen Monitor des Sponsors förderfähig.
• Malignität in der Vorgeschichte mit bestätigter aktivierender RAS-Mutation zu jedem Zeitpunkt. Hinweis: Ein prospektiver RAS-Test war nicht erforderlich. Wenn jedoch die Ergebnisse früherer RAS-Tests bekannt waren, müssen sie bei der Beurteilung der Eignung verwendet worden sein
• Alle schwerwiegenden oder instabilen Vorerkrankungen (abgesehen von den oben genannten Ausnahmen bei Malignität), psychiatrischen Störungen oder anderen Erkrankungen, die die Sicherheit des Probanden, die Einholung der Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigt haben könnten.
• Eine Vorgeschichte oder Hinweise auf ein kardiovaskuläres Risiko, einschließlich eines der folgenden: Aktuelle LVEF < Institutionelle LLN; Ein um die Herzfrequenz korrigiertes QTc-Intervall >=480 Millisekunden (ms) (unter Verwendung der Bazett-Formel); Eine Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien. Klarstellung: Probanden mit Vorhofflimmern, die > 30 Tage vor der Verabreichung kontrolliert wurden, sind geeignet; Eine Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stent innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung; Eine Vorgeschichte oder Hinweise auf eine aktuelle dekompensierte Herzinsuffizienz >= Klasse II gemäß den Richtlinien der New York Heart Association (NYHA); Patienten mit intrakardialen Defibrillatoren; Therapierefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 140 mm Quecksilbersäule (mmHg) systolisch und/oder > 90 mmHg diastolisch, der nicht durch eine blutdrucksenkende Therapie kontrolliert werden kann; Bekannte Herzmetastasen; Abnormale Herzklappenmorphologie (>=Grad 2), dokumentiert durch Echokardiogramm (Probanden mit Anomalien Grad 1 [d. h. leichte Regurgitation/Stenose] können in die Studie aufgenommen werden). Probanden mit mäßiger Herzklappenverdickung sollten nicht in die Studie aufgenommen worden sein.
• Nicht korrigierbare Elektrolytanomalien (z. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, blutchemische Hypokalzämie), Long-QT-Syndrom oder Einnahme von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern.
• Anamnese oder aktueller Nachweis eines retinalen Venenverschlusses (RVO).
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Vorgeschichte oder aktuelle Diagnose einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis.