Badanie mające na celu zbadanie odsetka obiektywnych odpowiedzi na dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600

Kryteria przyjęcia:

• Podpisana świadoma zgoda na piśmie, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu zgody.
• >=18 lat.
• Potwierdzony histologicznie czerniak soczewicowaty lub skórny w okolicy akralnej, który jest w stadium IIIC (nieoperacyjny) lub w stadium IV (przerzutowy) i z mutacją BRAF V600. Badanie miało być przeprowadzone w wyznaczonym laboratorium centralnym.
• Mierzalna choroba (tj. obecna z co najmniej jedną mierzalną zmianą) według RECIST wersja 1.1.
• Wynik stanu sprawności 0 lub 1 zgodnie ze skalą Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Wszystkie wcześniejsze toksyczności związane z leczeniem przeciwnowotworowym (z wyjątkiem łysienia i wyników badań laboratoryjnych) muszą być <=stopień 1 zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 4 (CTCAE wersja 4.0) w momencie włączenia.
• Zdolny do połykania i zatrzymywania leków doustnych i nie może mieć żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku i wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji od 14 dni przed włączeniem do badania, przez cały okres leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki studiować leczenie.
• Odpowiednia wyjściowa czynność narządów, jak zdefiniowano poniżej: Bezwzględna liczba neutrofilów:>= 1,2 × 10^9/litr (L); Hemoglobina: >=9 gramów (g)/dl; liczba płytek krwi: >=100 x 10^9/l; Czas protrombinowy/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) (Osoby otrzymujące leczenie przeciwkrzepliwe mogą zostać dopuszczone do udziału z INR ustalonym w zakresie terapeutycznym przed włączeniem) i czas częściowej tromboplastyny: <=1,5 x górna granica normy (ULN); Albumina: >=2,5 g/dl; Bilirubina całkowita: <=1,5 x GGN; Aminotransferaza asparaginianowa i aminotransferaza alaninowa: <=2,5 x GGN; Obliczony klirens kreatyniny (klirens kreatyniny należy obliczyć przy użyciu standardowego wzoru Cockcrofta-Gaulta): >=50 mililitrów (ml)/minutę (min); Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) (skany ECHO muszą być wykorzystywane przez całe badanie): >= Dolna granica normy (LLN) określona przez ECHO.
• Podmioty pochodzenia wschodnioazjatyckiego.

Kryteria wyłączenia:

• Pierwotny czerniak błony śluzowej lub oka.
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem BRAF (w tym między innymi dabrafenibem, wemurafenibem, LGX818 i XL281/BMS-908662) lub inhibitorem MEK (w tym między innymi trametynibem, AZD6244 i RDEA119).
• Jakakolwiek poważna operacja, rozległa radioterapia, chemioterapia z opóźnioną toksycznością, biologiczna terapia przeciwnowotworowa lub immunoterapia przeciwnowotworowa w ciągu 21 dni przed włączeniem/lub codzienna lub cotygodniowa chemioterapia bez potencjalnej opóźnionej toksyczności w ciągu 14 dni przed włączeniem. (Uwaga: leczenie ipilimumabem, pembrolizumabem i niwolumabem musi zakończyć się co najmniej 8 tygodni przed włączeniem).
• Przyjął badany lek w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (minimum 14 dni), w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed włączeniem. (Uwaga: w przypadku, gdy ipilimuamb, pembrolizmab i niwolumab są lekami badanymi w regionach i krajach oraz w przypadku przeciwciała PD-L1, te eksperymentalne leczenie musi zakończyć się co najmniej 8 tygodni przed włączeniem).
• Bieżące stosowanie zabronionego leku.
• Znana natychmiastowa lub opóźniona reakcja nadwrażliwości lub idiosynkrazja na leki chemicznie związane z badanymi terapiami, ich substancjami pomocniczymi i/lub sulfotlenkiem dimetylu (DMSO).
• Historia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (osoby z laboratoryjnie potwierdzonym zakażeniem HBV i/lub HCV będą dozwolone).
• Przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub mózgu lub przerzuty powodujące ucisk rdzenia kręgowego, które były: objawowe lub nieleczone lub niestabilne przez 3 miesiące (musi być udokumentowane obrazowaniem) lub wymagające kortykosteroidów. Pacjenci, którzy otrzymywali stałą dawkę kortykosteroidów przez ponad 1 miesiąc lub tylko dawkę zastępczą, lub nie przyjmowali kortykosteroidów przez co najmniej 2 tygodnie, mogą zostać włączeni do badania za zgodą lekarza monitorującego. Osoby badane musiały również nie przyjmować leków przeciwdrgawkowych indukujących enzymy przez ponad 4 tygodnie.
• Historia nowotworu innego niż badana choroba w ciągu 3 lat od włączenia do badania, z wyjątkiem pacjentów z całkowicie usuniętym rakiem skóry niebędącym czerniakiem w wywiadzie lub pacjentów z łagodnymi drugimi nowotworami złośliwymi kwalifikowali się tylko po zatwierdzeniu monitora medycznego sponsora.
• Historia nowotworu złośliwego z potwierdzoną mutacją aktywującą RAS w dowolnym momencie. Uwaga: prospektywne testy RAS nie były wymagane. Jeśli jednak znane były wyniki poprzednich testów RAS, musiały one zostać wykorzystane przy ocenie kwalifikowalności
• Wszelkie poważne lub niestabilne istniejące wcześniej schorzenia (oprócz wyjątków związanych z nowotworami złośliwymi określonymi powyżej), zaburzenia psychiczne lub inne schorzenia, które mogły wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania.
• Historia lub dowód ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych: Aktualna LVEF < instytucjonalna DGN; Odstęp QTc skorygowany o częstość akcji serca >=480 milisekund (ms) (stosując wzór Bazetta); Historia lub dowód obecnych klinicznie istotnych niekontrolowanych zaburzeń rytmu. Wyjaśnienie: Pacjenci z migotaniem przedsionków kontrolowanym przez >30 dni przed dawkowaniem kwalifikują się; Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją; Historia lub dowód obecnej zastoinowej niewydolności serca >=Klasy II zgodnie z wytycznymi New York Heart Association (NYHA); Pacjenci z defibrylatorami wewnątrzsercowymi; Nadciśnienie oporne na leczenie zdefiniowane jako ciśnienie skurczowe >140 milimetrów słupa rtęci (mmHg) i/lub rozkurczowe >90 mmHg, którego nie można kontrolować za pomocą terapii przeciwnadciśnieniowej; Znane przerzuty do serca; Nieprawidłowa morfologia zastawek serca (>=stopień 2) udokumentowana za pomocą echokardiogramu (pacjenci z nieprawidłowościami stopnia 1 [tj. łagodna niedomykalność/zwężenie] mogą zostać włączeni do badania). Osoby z umiarkowanym pogrubieniem zastawek nie powinny być włączane do badania.
• Niemożliwe do skorygowania zaburzenia elektrolitowe (np. hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia stwierdzona na podstawie wyników badań biochemicznych krwi), zespół wydłużonego odstępu QT lub przyjmowanie leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT.
• Historia lub aktualne dowody niedrożności żyły siatkówki (RVO).
• Kobiety w ciąży lub karmiące.
• Historia lub aktualna diagnoza śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc.