Estudio para investigar la tasa de respuesta objetiva de dabrafenib en combinación con trametinib en sujetos con melanoma positivo para mutación BRAF V600

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito firmado, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento.
• >=18 años de edad.
• Melanoma cutáneo o lentiginoso acral confirmado histológicamente en estadio IIIC (irresecable) o estadio IV (metastásico) y mutación BRAF V600 positiva. La prueba debía haberse realizado en un laboratorio central designado.
• Enfermedad medible (es decir, presente con al menos una lesión medible) según RECIST versión 1.1.
• Puntuación del estado funcional de 0 o 1 según la escala del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
• Todas las toxicidades previas relacionadas con el tratamiento contra el cáncer (excepto la alopecia y los valores de laboratorio) deben ser <= Grado 1 de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos versión 4 (CTCAE versión 4.0) en el momento de la inscripción.
• Capaz de tragar y retener la medicación oral y no debe haber tenido anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• Las mujeres en edad fértil deben haber tenido una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y aceptar usar un método anticonceptivo efectivo, desde 14 días antes de la inscripción, durante todo el período de tratamiento y durante 4 meses después de la última dosis de tratamiento de estudio.
• Función básica adecuada de los órganos, como se define a continuación: Recuento absoluto de neutrófilos: >= 1,2 × 10^9/litro (L); Hemoglobina: >=9 gramos (g)/decilitro (dL); Recuento de plaquetas: >=100 x 10^9/L; Tiempo de protrombina/índice internacional normalizado (INR) (los sujetos que reciben tratamiento anticoagulante pueden participar con un INR establecido dentro del rango terapéutico antes de la inscripción) y tiempo de tromboplastina parcial: <=1,5 x límite superior normal (ULN); Albúmina: >=2,5 g/dL; Bilirrubina total: <=1,5 x LSN; aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa: <=2,5 x LSN; Aclaramiento de creatinina calculado (Calcule el aclaramiento de creatinina usando la fórmula estándar de Cockcroft-Gault): >=50 mililitros (ml)/minuto (min); Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés) (las ecografías deben usarse durante todo el estudio): >= límite inferior normal (LLN) por ecocardiografía.
• Sujetos de origen asiático oriental.

Criterio de exclusión:

• Melanoma primario mucoso u ocular.
• Tratamiento previo con un inhibidor de BRAF (incluidos, entre otros, dabrafenib, vemurafenib, LGX818 y XL281/BMS-908662) o un inhibidor de MEK (incluidos, entre otros, trametinib, AZD6244 y RDEA119).
• Cualquier cirugía mayor, radioterapia extensa, quimioterapia con toxicidad retardada, terapia biológica contra el cáncer o inmunoterapia contra el cáncer en los 21 días anteriores a la inscripción/o quimioterapia diaria o semanal sin posibilidad de toxicidad retardada en los 14 días anteriores a la inscripción. (Nota: el tratamiento con ipilimumab, pembrolizumab y nivolumab debe finalizar al menos 8 semanas antes de la inscripción).
• Tomado un fármaco en investigación dentro de los 28 días o 5 semividas (mínimo 14 días), lo que sea más corto, antes de la inscripción. (Nota: en caso de que ipilimuamb, pembrolizmab y nivolumab sean medicamentos en investigación en las regiones y países, y en el caso del anticuerpo PD-L1, estos tratamientos en investigación deben haber finalizado al menos 8 semanas antes de la inscripción).
• Uso actual de un medicamento prohibido.
• Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con los tratamientos del estudio, sus excipientes y/o dimetilsulfóxido (DMSO).
• Antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (se permitirán sujetos con pruebas de laboratorio de VHB y/o VHC eliminados).
• Metástasis leptomeníngeas o cerebrales o metástasis que causan compresión de la médula espinal que fueron: sintomáticas o no tratadas o no estables durante 3 meses (deben documentarse mediante imágenes) o que requirieron corticosteroides. Los sujetos que recibieron una dosis estable de corticosteroides durante más de 1 mes o solo con una dosis de reemplazo, o que no hayan tomado corticosteroides durante al menos 2 semanas, pueden inscribirse con la aprobación del monitor médico. Los sujetos también deben haber estado sin anticonvulsivos inductores de enzimas durante > 4 semanas.
• Antecedentes de neoplasia maligna distinta de la enfermedad en estudio dentro de los 3 años posteriores a la inscripción en el estudio, con la excepción de sujetos con antecedentes de cáncer de piel no melanoma resecado por completo, o sujetos con segundas neoplasias malignas indolentes fueron elegibles solo después de la aprobación del monitor médico del patrocinador.
• Antecedentes de malignidad con mutación activadora de RAS confirmada en cualquier momento. Nota: No se requirieron pruebas prospectivas de RAS. Sin embargo, si se conocían los resultados de las pruebas RAS anteriores, deben haberse utilizado para evaluar la elegibilidad.
• Cualquier condición médica preexistente grave o inestable (aparte de las excepciones de malignidad especificadas anteriormente), trastornos psiquiátricos u otras condiciones que podrían haber interferido con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• Antecedentes o evidencia de riesgo cardiovascular que incluya cualquiera de los siguientes: FEVI actual < LLN institucional; Un intervalo QTc corregido para frecuencia cardíaca >=480 milisegundos (mseg) (usando la fórmula de Bazett); Antecedentes o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales. Aclaración: Los sujetos con fibrilación auricular controlada durante >30 días antes de la dosificación son elegibles; Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio o angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en los 6 meses anteriores a la aleatorización; Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual >= Clase II según lo definido por las pautas de la New York Heart Association (NYHA); Pacientes con desfibriladores intracardíacos; Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica >140 milímetros de mercurio (mmHg) y/o diastólica >90 mmHg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva; metástasis cardíacas conocidas; Morfología anormal de la válvula cardíaca (>= grado 2) documentada por ecocardiograma (los sujetos con anomalías de grado 1 [es decir, regurgitación/estenosis leves] pueden ingresar en el estudio). Los sujetos con engrosamiento valvular moderado no deberían haberse incluido en el estudio.
• Anomalías electrolíticas no corregibles (p. hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia determinada por bioquímica sanguínea), síndrome de QT largo o tomar medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT.
• Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR).
• Hembras gestantes o lactantes.
• Antecedentes o diagnóstico actual de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis.