Onderzoek naar het objectieve responspercentage van dabrafenib in combinatie met trametinib bij proefpersonen met BRAF V600-mutatie-positief melanoom

Inclusiecriteria:

• Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming, waaronder naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier.
• >=18 jaar oud.
• Histologisch bevestigd acraal lentigineus of cutaan melanoom dat ofwel stadium IIIC (inoperabel) of stadium IV (gemetastaseerd) is en BRAF V600-mutatiepositief is. De test zou zijn uitgevoerd in een aangewezen centraal laboratorium.
• Meetbare ziekte (d.w.z. aanwezig met ten minste één meetbare laesie) volgens RECIST versie 1.1.
• Prestatiestatusscore van 0 of 1 volgens de schaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Alle eerdere aan kankerbehandeling gerelateerde toxiciteiten (behalve alopecia en laboratoriumwaarden) moeten <= Graad 1 zijn volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 4 (CTCAE versie 4.0) op het moment van inschrijving.
• In staat zijn om orale medicatie door te slikken en vast te houden en mogen geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen hebben gehad die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben gehad binnen 14 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken, vanaf 14 dagen voorafgaand aan inschrijving, gedurende de behandelingsperiode en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van studie behandeling.
• Adequate basislijn orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd: Absoluut aantal neutrofielen:>= 1,2 × 10^9/liter (L); Hemoglobine: >=9 gram (g)/deciliter (dL); Aantal bloedplaatjes: >=100 x 10^9/L; Protrombinetijd/internationaal genormaliseerde ratio (INR) (proefpersonen die een antistollingsbehandeling ondergaan, mogen deelnemen met INR vastgesteld binnen het therapeutische bereik voorafgaand aan inschrijving) en Partiële tromboplastinetijd: <=1,5 x bovengrens van normaal (ULN); Albumine: >=2,5 g/dL; Totaal bilirubine: <=1,5 x ULN; Aspartaataminotransferase en alanineaminotransferase: <=2,5 x ULN; Berekende creatinineklaring (Bereken de creatinineklaring met behulp van de standaard Cockcroft-Gault-formule): >=50 milliliter (ml)/minuut (min); Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) (ECHO-scans moeten tijdens het hele onderzoek worden gebruikt): >= Ondergrens van normaal (LLN) door ECHO.
• Onderwerpen met Oost-Aziatische afkomst.

Uitsluitingscriteria:

• Primair mucosaal of oculair melanoom.
• Eerdere behandeling met een BRAF-remmer (inclusief maar niet beperkt tot dabrafenib, vemurafenib, LGX818 en XL281/BMS-908662) of een MEK-remmer (inclusief maar niet beperkt tot trametinib, AZD6244 en RDEA119).
• Elke grote operatie, uitgebreide radiotherapie, chemotherapie met vertraagde toxiciteit, biologische antikankertherapie of immunotherapie tegen kanker binnen 21 dagen voorafgaand aan inschrijving/of dagelijkse of wekelijkse chemotherapie zonder de mogelijkheid van vertraagde toxiciteit binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving. (Opmerking: de behandeling met ipilimumab, pembrolizumab en nivolumab moet ten minste 8 weken voorafgaand aan inschrijving worden beëindigd).
• Een onderzoeksgeneesmiddel ingenomen binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (minimaal 14 dagen), welke korter is, voorafgaand aan inschrijving. (Opmerking: in het geval dat ipilimuamb, pembrolizmab en nivolumab onderzoeksgeneesmiddelen zijn in de regio's en landen, en in het geval van PD-L1-antilichaam, moet deze onderzoeksbehandeling ten minste 8 weken voorafgaand aan inschrijving zijn beëindigd).
• Huidig ​​gebruik van een verboden medicijn.
• Bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan de onderzoeksbehandelingen, hun hulpstoffen en/of dimethylsulfoxide (DMSO).
• Een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) (proefpersonen met laboratoriumbewijs van vrijgekomen HBV en/of HCV zijn toegestaan).
• Leptomeningeale of hersenmetastasen of metastasen die compressie van het ruggenmerg veroorzaakten die: symptomatisch of onbehandeld waren of niet stabiel waren gedurende 3 maanden (moet worden gedocumenteerd door middel van beeldvorming) of waarvoor corticosteroïden nodig waren. Proefpersonen die > 1 maand een stabiele dosis corticosteroïden gebruikten of alleen een vervangende dosis kregen, of die gedurende ten minste 2 weken geen corticosteroïden meer gebruikten, kunnen worden ingeschreven met goedkeuring van de medische monitor. Proefpersonen moeten ook gedurende meer dan 4 weken geen enzym-inducerende anticonvulsiva meer hebben gebruikt.
• Geschiedenis van maligniteit anders dan de ziekte in studie binnen 3 jaar na inschrijving in de studie, met uitzondering van proefpersonen met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanome huidkanker, of proefpersonen met indolente tweede maligniteiten kwamen alleen in aanmerking na goedkeuring van de medische monitor van de sponsor.
• Geschiedenis van maligniteit met bevestigde activerende RAS-mutatie op elk moment. Opmerking: prospectieve RAS-testen waren niet vereist. Als de resultaten van eerdere RAS-testen echter bekend waren, moeten deze zijn gebruikt bij het beoordelen van de geschiktheid
• Alle ernstige of onstabiele reeds bestaande medische aandoeningen (afgezien van de hierboven vermelde maligniteitsuitzonderingen), psychiatrische stoornissen of andere aandoeningen die de veiligheid van de proefpersoon, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of de naleving van de onderzoeksprocedures in de weg zouden kunnen staan.
• Een voorgeschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende: Huidige LVEF < Institutionele LLN; Een QTc-interval gecorrigeerd voor hartslag >=480 milliseconde (msec) (volgens de formule van Bazett); Een geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën. Verduidelijking: proefpersonen met boezemfibrilleren die gedurende meer dan 30 dagen voorafgaand aan de dosering onder controle waren, komen in aanmerking; Een voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct of onstabiele angina), coronaire angioplastiek of stenting binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie; Een geschiedenis of bewijs van huidig ​​>= Klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de richtlijnen van de New York Heart Association (NYHA); Patiënten met intracardiale defibrillatoren; Behandeling refractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch >140 millimeter kwik (mmHg) en/of diastolisch >90 mmHg die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensieve therapie; Bekende hartmetastasen; Abnormale hartklepmorfologie (>=graad 2) gedocumenteerd door echocardiogram (proefpersonen met afwijkingen van graad 1 [d.w.z. milde regurgitatie/stenose] kunnen worden opgenomen in het onderzoek). Proefpersonen met matige klepverdikking hadden niet in het onderzoek mogen worden opgenomen.
• Oncorrigeerbare elektrolytenafwijkingen (bijv. hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie bepaald door bloedchemie), lang-QT-syndroom of het gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen.
• Een voorgeschiedenis of actueel bewijs van retinale veneuze occlusie (RVO).
• Zwangere of zogende vrouwtjes.
• Geschiedenis van of huidige diagnose van interstitiële longziekte of pneumonitis.