Исследование по изучению частоты объективного ответа дабрафениба в комбинации с траметинибом у субъектов с меланомой с положительной мутацией BRAF V600

Критерии включения:

• Подписанное письменное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия.
• >=18 лет.
• Гистологически подтвержденная акральная лентигинозная или кожная меланома, которая находится либо на стадии IIIC (нерезектабельная), либо на стадии IV (метастатическая), с положительной мутацией BRAF V600. Испытания должны были проводиться в назначенной центральной лаборатории.
• Поддающееся измерению заболевание (т. е. наличие хотя бы одного поддающегося измерению поражения) по версии RECIST 1.1.
• Оценка состояния работоспособности 0 или 1 по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).
• Все предшествующие токсические эффекты, связанные с противораковым лечением (за исключением алопеции и лабораторных показателей), должны быть <= степени 1 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений версии 4 (CTCAE версии 4.0) на момент регистрации.
• Способен глотать и удерживать пероральные лекарства и не должен иметь каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней после приема первой дозы исследуемого препарата и согласиться на использование эффективной контрацепции за 14 дней до включения в исследование, на протяжении всего периода лечения и в течение 4 месяцев после приема последней дозы препарата. изучение лечения.
• Адекватная базовая функция органов, как определено ниже: Абсолютное количество нейтрофилов: >= 1,2 × 10^9/л (л); Гемоглобин: >=9 грамм (г)/децилитр (дл); Количество тромбоцитов: >=100 x 10^9/л; Протромбиновое время/международное нормализованное отношение (МНО) (субъекты, получающие антикоагулянтную терапию, могут быть допущены к участию с МНО, установленным в пределах терапевтического диапазона до включения) и частичное тромбопластиновое время: <=1,5 x Верхний предел нормы (ВГН); Альбумин: >=2,5 г/дл; Общий билирубин: <=1,5 х ВГН; Аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза: <=2,5 x ULN; Расчетный клиренс креатинина (рассчитывайте клиренс креатинина по стандартной формуле Кокрофта-Голта): >=50 миллилитров (мл)/минуту (мин); Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) (сканирование ЭХО должно использоваться на протяжении всего исследования): >= Нижняя граница нормы (НГН) по данным ЭХО.
• Субъекты восточноазиатского происхождения.

Критерий исключения:

• Первичная меланома слизистой оболочки или глаза.
• Предварительное лечение ингибитором BRAF (включая, помимо прочего, дабрафениб, вемурафениб, LGX818 и XL281/BMS-908662) или ингибитором MEK (включая, помимо прочего, траметиниб, AZD6244 и RDEA119).
• Любая серьезная операция, экстенсивная лучевая терапия, химиотерапия с отсроченной токсичностью, биологическая противораковая терапия или иммунопротивораковая терапия в течение 21 дня до регистрации/или ежедневная или еженедельная химиотерапия без потенциальной отсроченной токсичности в течение 14 дней до регистрации. (Примечание: лечение ипилимумабом, пембролизумабом и ниволумабом должно быть прекращено не менее чем за 8 недель до включения в исследование).
• Принимал исследуемый препарат в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения (минимум 14 дней), в зависимости от того, что короче, до включения в исследование. (Примечание: в случае, если ипилимуамб, пембролизмаб и ниволумаб являются исследуемыми препаратами в регионах и странах, и в случае антитела PD-L1, это экспериментальное лечение должно быть завершено не менее чем за 8 недель до включения в исследование).
• Текущее использование запрещенного лекарства.
• Известная реакция гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или индивидуальная непереносимость к препаратам, химически связанным с исследуемым лечением, их вспомогательными веществами и/или диметилсульфоксидом (ДМСО).
• Наличие в анамнезе вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС) (допускаются субъекты с лабораторными данными об отсутствии ВГВ и/или ВГС).
• Лептоменингиальные метастазы или метастазы в головной мозг или метастазы, вызывающие компрессию спинного мозга, которые были: симптоматическими, не лечились или не были стабильными в течение 3 месяцев (должны быть подтверждены визуализацией) или требовали кортикостероидов. Субъекты, которые получали стабильную дозу кортикостероидов более 1 месяца или получали только заместительную дозу, или не принимали кортикостероиды в течение как минимум 2 недель, могут быть включены с одобрения медицинского наблюдателя. Субъекты также не должны были принимать противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты, более 4 недель.
• Наличие в анамнезе злокачественного новообразования, отличного от изучаемого заболевания, в течение 3 лет после включения в исследование, за исключением субъектов с полностью резецированным немеланомным раком кожи в анамнезе или субъектов с индолентным вторым злокачественным новообразованием, допускалось только после одобрения медицинским наблюдателем спонсора.
• Злокачественное заболевание в анамнезе с подтвержденной активирующей мутацией RAS в любое время. Примечание. Проспективное тестирование по УЗВ не требовалось. Однако, если бы были известны результаты предыдущего тестирования RAS, они должны были быть использованы при оценке приемлемости.
• Любые серьезные или нестабильные ранее существовавшие медицинские состояния (кроме исключений злокачественных новообразований, указанных выше), психические расстройства или другие состояния, которые могли помешать безопасности субъекта, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
• История или доказательства сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего: Текущая ФВ ЛЖ < Институциональная НГН; Интервал QTc с поправкой на частоту сердечных сокращений >=480 мс (с использованием формулы Базетта); История или доказательства текущих клинически значимых неконтролируемых аритмий. Пояснение: субъекты с мерцательной аритмией, контролируемой в течение > 30 дней до введения дозы, подходят; История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение 6 месяцев до рандомизации; История или признаки текущей застойной сердечной недостаточности >= класса II, как это определено в рекомендациях Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); Пациенты с внутрисердечными дефибрилляторами; рефрактерная к лечению артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление >140 миллиметров ртутного столба (мм рт.ст.) и/или диастолическое >90 мм рт.ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией; Известные метастазы в сердце; Аномальная морфология сердечного клапана (>=степень 2), подтвержденная эхокардиограммой (субъекты с аномалиями 1 степени [т.е. легкая регургитация/стеноз] могут быть включены в исследование). Субъекты с умеренным утолщением клапанов не должны были быть включены в исследование.
• Некорректируемые электролитные нарушения (например, гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия, определяемая биохимическим анализом крови), синдром удлиненного интервала QT или прием лекарственных средств, которые, как известно, удлиняют интервал QT.
• История или текущие доказательства окклюзии вен сетчатки (RVO).
• Беременные или кормящие самки.
• История или текущий диагноз интерстициального заболевания легких или пневмонита.