Studio per indagare il tasso di risposta obiettiva di dabrafenib in combinazione con trametinib in soggetti con melanoma positivo alla mutazione BRAF V600

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto firmato, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso.
• >=18 anni.
• Melanoma acrale lentigginoso o cutaneo confermato istologicamente che è in stadio IIIC (non resecabile) o in stadio IV (metastatico) e positivo alla mutazione BRAF V600. Il test doveva essere condotto presso un laboratorio centrale designato.
• Malattia misurabile (cioè, presente con almeno una lesione misurabile) secondo RECIST versione 1.1.
• Punteggio del performance status di 0 o 1 secondo la scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).
• Tutte le precedenti tossicità correlate al trattamento antitumorale (eccetto l'alopecia e i valori di laboratorio) devono essere <= Grado 1 secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi versione 4 (CTCAE versione 4.0) al momento dell'arruolamento.
• In grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale e non deve aver avuto alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come sindrome da malassorbimento o resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino.
• Le donne in età fertile devono aver avuto un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni dalla prima dose del trattamento in studio e accettare di utilizzare una contraccezione efficace, da 14 giorni prima dell'arruolamento, per tutto il periodo di trattamento e per 4 mesi dopo l'ultima dose di trattamento in studio.
• Adeguata funzione d'organo al basale come definita di seguito: Conta assoluta dei neutrofili:>= 1,2 × 10^9/litro (L); Emoglobina: >=9 grammi (g)/decilitro (dL); Conta piastrinica: >=100 x 10^9/L; tempo di protrombina/rapporto normalizzato internazionale (INR) (i soggetti che ricevono un trattamento anticoagulante possono essere autorizzati a partecipare con un INR stabilito entro l'intervallo terapeutico prima dell'arruolamento) e tempo di tromboplastina parziale: <=1,5 x limite superiore della norma (ULN); Albumina: >=2,5 g/dL; Bilirubina totale: <=1,5 x ULN; Aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi: <=2,5 x ULN; Clearance della creatinina calcolato (calcolare la clearance della creatinina utilizzando la formula standard di Cockcroft-Gault): >=50 millilitri (mL)/minuto (min); Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) (le scansioni ECHO devono essere utilizzate durante lo studio): >= Limite inferiore della norma (LLN) mediante ECHO.
• Soggetti con origine dell'Asia orientale.

Criteri di esclusione:

• Melanoma primitivo della mucosa o oculare.
• Trattamento precedente con un inibitore di BRAF (incluso ma non limitato a dabrafenib, vemurafenib, LGX818 e XL281/BMS-908662) o un inibitore di MEK (incluso ma non limitato a trametinib, AZD6244 e RDEA119).
• Qualsiasi intervento chirurgico importante, radioterapia estesa, chemioterapia con tossicità ritardata, terapia antitumorale biologica o immunoterapia antitumorale entro 21 giorni prima dell'arruolamento / o chemioterapia giornaliera o settimanale senza potenziale tossicità ritardata entro 14 giorni prima dell'arruolamento. (Nota: il trattamento con ipilimumab, pembrolizumab e nivolumab deve essere terminato almeno 8 settimane prima dell'arruolamento).
• Assunzione di un farmaco sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite (minimo 14 giorni), a seconda di quale sia più breve, prima dell'arruolamento. (Nota: nel caso in cui ipilimuamb, pembrolizmab e nivolumab siano farmaci sperimentali nelle regioni e nei paesi e nel caso dell'anticorpo PD-L1, questi trattamenti sperimentali devono essere terminati almeno 8 settimane prima dell'arruolamento).
• Uso corrente di un farmaco proibito.
• Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati ai trattamenti in studio, ai loro eccipienti e/o al dimetilsolfossido (DMSO).
• Una storia di infezione da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) (saranno ammessi soggetti con evidenza di laboratorio di HBV e/o HCV eliminati).
• Metastasi leptomeningee o cerebrali o metastasi che causano compressione del midollo spinale che erano: sintomatiche o non trattate o non stabili per 3 mesi (devono essere documentate mediante imaging) o che richiedono corticosteroidi. I soggetti che erano in terapia con una dose stabile di corticosteroidi > 1 mese o solo con dose sostitutiva, o che non assumevano corticosteroidi da almeno 2 settimane, possono essere arruolati con l'approvazione del monitor medico. I soggetti devono anche essere stati fuori dagli anticonvulsivanti induttori enzimatici per> 4 settimane.
• Storia di tumore maligno diverso dalla malattia in studio entro 3 anni dall'arruolamento nello studio, ad eccezione dei soggetti con una storia di carcinoma cutaneo non melanoma completamente resecato o soggetti con secondi tumori maligni indolenti erano ammissibili solo dopo l'approvazione del monitor medico dello sponsor.
• Storia di malignità con mutazione RAS attivante confermata in qualsiasi momento. Nota: il test RAS prospettico non era richiesto. Tuttavia, se i risultati dei precedenti test RAS erano noti, devono essere stati utilizzati per valutare l'idoneità
• Eventuali condizioni mediche preesistenti gravi o instabili (a parte le eccezioni di malignità sopra specificate), disturbi psichiatrici o altre condizioni che potrebbero aver interferito con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o il rispetto delle procedure dello studio.
• Anamnesi o evidenza di rischio cardiovascolare che includa uno qualsiasi dei seguenti: LVEF attuale < LLN istituzionale; Un intervallo QTc corretto per la frequenza cardiaca >=480 millisecondi (msec) (utilizzando la formula di Bazett); Una storia o evidenza di aritmie incontrollate clinicamente significative attuali. Chiarimento: i soggetti con fibrillazione atriale controllata per più di 30 giorni prima della somministrazione sono idonei; Una storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio o angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent entro 6 mesi prima della randomizzazione; Una storia o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia attuale>=Classe II come definito dalle linee guida della New York Heart Association (NYHA); Pazienti con defibrillatori intracardiaci; Trattamento dell'ipertensione refrattaria definita come una pressione arteriosa sistolica >140 millimetri di mercurio (mmHg) e/o diastolica >90 mmHg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva; Metastasi cardiache note; Morfologia anormale della valvola cardiaca (>=grado 2) documentata dall'ecocardiogramma (i soggetti con anomalie di grado 1 [cioè lieve rigurgito/stenosi] possono essere inseriti nello studio). I soggetti con ispessimento valvolare moderato non avrebbero dovuto essere inseriti nello studio.
• Anomalie elettrolitiche non correggibili (ad es. ipokaliemia, ipomagnesemia, ipocalcemia determinata da esami ematochimici), sindrome del QT lungo o assunzione di medicinali noti per prolungare l'intervallo QT.
• Una storia o evidenza attuale di occlusione della vena retinica (RVO).
• Donne incinte o che allattano.
• Storia o diagnosi attuale di malattia polmonare interstiziale o polmonite.