Undersøgelse for at undersøge den objektive responsrate af dabrafenib i kombination med trametinib hos forsøgspersoner med BRAF V600 mutationspositivt melanom

Inklusionskriterier:

• Underskrevet skriftligt informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen.
• >=18 år.
• Histologisk bekræftet acral lentiginøst eller kutant melanom, der enten er trin IIIC (ikke-opererbar) eller trin IV (metastatisk) og BRAF V600 mutationspositiv. Testen skulle være udført på et udpeget centrallaboratorium.
• Målbar sygdom (dvs. til stede med mindst én målbar læsion) af RECIST version 1.1.
• Præstationsstatusscore på 0 eller 1 i henhold til Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skalaen.
• Alle tidligere anti-cancer behandlingsrelaterede toksiciteter (undtagen alopeci og laboratorieværdier) skal være <=Grade 1 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4 (CTCAE version 4.0) på tidspunktet for tilmelding.
• I stand til at sluge og beholde oral medicin og må ikke have haft nogen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have haft en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage efter første dosis af undersøgelsesbehandlingen og acceptere at bruge effektiv prævention, fra 14 dage før tilmelding, gennem hele behandlingsperioden og i 4 måneder efter den sidste dosis af studiebehandling.
• Tilstrækkelig basislinjeorganfunktion som defineret nedenfor: Absolut neutrofilantal:>= 1,2 × 10^9/liter (L); Hæmoglobin: >=9 gram (g)/deciliter (dL); Blodpladeantal: >=100 x 10^9/L; Prothrombin Time/International Normalized Ratio (INR) (Forsøgspersoner, der modtager antikoagulationsbehandling, kan få lov til at deltage med INR etableret inden for det terapeutiske område før tilmelding) og delvis tromboplastintid: <=1,5 x øvre normalgrænse (ULN); Albumin: >=2,5 g/dL; Total bilirubin: <=1,5 x ULN; Aspartataminotransferase og alaninaminotransferase: <=2,5 x ULN; Beregnet kreatininclearance (Beregn kreatininclearance ved hjælp af standard Cockcroft-Gault formel): >=50 milliliter (mL)/minut (min); Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) (EKHO-scanninger skal bruges under hele undersøgelsen): >= Nedre normalgrænse (LLN) ved EKHO.
• Emner med østasiatisk oprindelse.

Ekskluderingskriterier:

• Primær slimhinde eller okulær melanom.
• Tidligere behandling med en BRAF-hæmmer (herunder, men ikke begrænset til, dabrafenib, vemurafenib, LGX818 og XL281/BMS-908662) eller en MEK-hæmmer (herunder, men ikke begrænset til, trametinib, AZD6244 og RDEA119).
• Enhver større operation, omfattende strålebehandling, kemoterapi med forsinket toksicitet, biologisk anti-cancer-terapi eller immun-anti-cancer-terapi inden for 21 dage før tilmelding/eller daglig eller ugentlig kemoterapi uden potentiale for forsinket toksicitet inden for 14 dage før tilmelding. (Bemærk: Ipilimumab-, pembrolizumab- og nivolumab-behandling skal afsluttes mindst 8 uger før indskrivning).
• Taget et forsøgslægemiddel inden for 28 dage eller 5 halveringstider (minimum 14 dage), alt efter hvad der er kortest, før tilmelding. (Bemærk: i tilfælde af at ipilimuamb, pembrolizmab og nivolumab er forsøgslægemidler i regionerne og landene, og i tilfælde af PD-L1-antistof, skal disse undersøgelsesbehandlinger være afsluttet mindst 8 uger før tilmelding).
• Nuværende brug af en forbudt medicin.
• Kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til undersøgelsesbehandlingerne, deres hjælpestoffer og/eller dimethylsulfoxid (DMSO).
• En historie med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)-infektion (personer med laboratoriebeviser for fjernet HBV og/eller HCV vil være tilladt).
• Leptomeningeale eller hjernemetastaser eller metastaser, der forårsagede rygmarvskompression, som var: symptomatiske eller ubehandlede eller ikke stabile i 3 måneder (skal dokumenteres ved billeddiagnostik) eller krævede kortikosteroider. Forsøgspersoner, der fik en stabil dosis kortikosteroider >1 måned eller kun i erstatningsdosis, eller som har været ude af kortikosteroider i mindst 2 uger, kan tilmeldes med godkendelse af den medicinske monitor. Forsøgspersoner skal også have været ude af enzym-inducerende antikonvulsiva i >4 uger.
• Anamnese med anden malignitet end den undersøgte sygdom inden for 3 år efter tilmeldingen til undersøgelsen med undtagelse af forsøgspersoner med en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanom hudcancer, eller forsøgspersoner med indolente anden maligniteter, var kun kvalificerede efter godkendelse af sponsorens medicinske monitor.
• Anamnese med malignitet med bekræftet aktiverende RAS-mutation til enhver tid. Bemærk: Prospektiv RAS-test var ikke påkrævet. Men hvis resultaterne af tidligere RAS-test var kendt, skal de være blevet brugt til at vurdere støtteberettigelse
• Alle alvorlige eller ustabile allerede eksisterende medicinske tilstande (bortset fra malignitets-undtagelser specificeret ovenfor), psykiatriske lidelser eller andre tilstande, der kunne have forstyrret forsøgspersonens sikkerhed, opnåelse af informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurer.
• En historie eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende: Nuværende LVEF < Institutional LLN; Et QTc-interval korrigeret for hjertefrekvens >=480 millisekund (msec) (ved hjælp af Bazetts formel); En historie eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier. Afklaring: Personer med atrieflimren kontrolleret i >30 dage før dosering er kvalificerede; En historie med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt eller ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for 6 måneder før randomisering; En historie eller bevis på nuværende >=Klasse II kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) retningslinjer; Patienter med intra-hjertedefibrillatorer; Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk >140 millimeter kviksølv (mmHg) og/eller diastolisk >90 mmHg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi; Kendte hjertemetastaser; Abnorm hjerteklapmorfologi (>=grad 2) dokumenteret ved ekkokardiogram (personer med grad 1 abnormiteter [dvs. mild regurgitation/stenose] kan indgå i undersøgelsen). Forsøgspersoner med moderat valvulær fortykkelse skulle ikke have været med i undersøgelsen.
• Ukorrigerbare elektrolytabnormiteter (f. hypokaliæmi, hypomagnesiæmi, hypocalcæmi bestemt af blodkemi), langt QT-syndrom eller indtagelse af lægemidler, der vides at forlænge QT-intervallet.
• En historie eller aktuelt bevis på retinal veneokklusion (RVO).
• Gravide eller ammende kvinder.
• Anamnese med eller aktuel diagnose af interstitiel lungesygdom eller pneumonitis.