Sorafenib Plus 5-azacitidine Traitement initial des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) et de syndrome myélodysplasique (SEP) à haut risque avec mutation FLT3-ITD

Critère d'intégration:

1. Patients atteints de LAM non traitée (> ou égal à 20 % de blastes dans la moelle osseuse et/ou le sang périphérique) ou de SMD à haut risque (> ou égal à 10 % de blastes dans la moelle osseuse). A. Les patients atteints de LMA et ayant des antécédents de SMD qui ont déjà reçu un traitement avec un agent hypométhylant (y compris l'azacytidine) et/ou avec du lénalidomide pour un SMD antérieur sont éligibles si le médecin traitant estime que la participation à l'étude est dans le meilleur intérêt des patients. B. Les patients doivent avoir des preuves moléculaires de la présence d'une mutation FLT3-ITD avec une charge moléculaire d'au moins 10 %.
2. Âge > ou égal à 60 ans ; les patients de moins de 60 ans qui ne conviennent pas ou ne veulent pas recevoir une chimiothérapie cytotoxique standard sont également éligibles pour être inscrits.
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < ou égal 2.
4. Foie adéquate (bilirubine < ou égale à 1,5 x LSN, Alanine Aminotransférase (ALT) ou Aspartate Aminotransférase (AST) < ou égale à 2,5 x LSN et Phosphatase alcaline < ou égale à 4 x LSN si non liée à une maladie leucémique) et rénale ( créatinine < ou égale à 1,5 x LSN).
5. Les patients doivent fournir un consentement éclairé écrit.
6. Les patients doivent avoir arrêté le traitement pour le SMD pendant 2 semaines avant d'entrer dans cette étude et doivent avoir récupéré des effets toxiques de ce traitement au moins au grade 1, à moins qu'il n'y ait des preuves d'une maladie rapidement évolutive. L'utilisation d'hydroxyurée (toute dose) ou d'ara-C (jusqu'à 1 g/m^2 X 2 doses) pour les patients atteints d'une maladie à prolifération rapide est autorisée avant le début du traitement à l'étude ; ceux-ci doivent être arrêtés pendant 24 heures avant le début de l'azacitidine et du sorafenib.
7. Les femmes en âge de procréer doivent être averties d'éviter de devenir enceintes avec une méthode de contraception adéquate (méthodes de barrière ou hormonales) et les hommes doivent être informés de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement par l'azacitidine. Tous les hommes et toutes les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception acceptables tout au long de l'étude, comme décrit ci-dessous : Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif effectué dans les 7 jours précédant le début du traitement. Les hommes doivent utiliser une contraception adéquate pendant au moins 30 jours après la dernière administration de sorafenib. Les femmes post-ménopausées (définies comme n'ayant pas eu de règles depuis au moins un an) et les femmes stérilisées chirurgicalement ne sont pas tenues de subir un test de grossesse. Femmes en âge de procréer : la recommandation est pour 2 méthodes contraceptives efficaces pendant l'étude.
8. 7. Suite : Les formes adéquates de contraception sont les méthodes à double barrière (préservatifs avec gelée ou mousse spermicide et diaphragme avec gelée ou mousse spermicide), les contraceptifs oraux, depo-provera ou injectables, les dispositifs intra-utérins et la ligature des trompes. Patients de sexe masculin avec des partenaires féminines en âge de procréer : il est recommandé que l'homme et le partenaire utilisent au moins 2 méthodes contraceptives efficaces, comme décrit ci-dessus, pendant l'étude.
9. Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit. Un consentement éclairé signé doit être obtenu avant toute procédure spécifique à l'étude.
10. Rapport international normalisé (INR) < ou égal à 1,5. Les patients recevant un traitement anticoagulant avec un agent tel que la warfarine ou l'héparine peuvent être autorisés à participer. Pour les patients sous warfarine, l'INR doit être mesuré avant l'initiation du sorafenib et surveillé chaque semaine, ou tel que défini par la norme de soins locale, jusqu'à ce que l'INR soit stable.

Critère d'exclusion:

1. Femmes allaitantes et enceintes.
2. Les patients atteints de leucémie aiguë promyélocytaire sont exclus.
3. Patients présentant une allergie connue au sorafénib ou à l'azacitidine, au mannitol ou à l'un de leurs composants.
4. Patients présentant une altération grave connue de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du sorafenib.
5. Les patients atteints de toute autre maladie connue (à l'exception du carcinome in situ) ou d'une affection médicale concomitante grave et/ou non contrôlée (par ex. diabète non contrôlé, maladie cardiovasculaire incluant insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde dans les 6 mois et hypertension non contrôlée, maladie rénale chronique (clairance de la créatinine < 20 ml/min selon la formule de Cockcroft et Gault), ou infection active non contrôlée) pouvant compromettre la participation à l'étude .
6. Patients avec un diagnostic confirmé connu d'infection à VIH ou d'hépatite virale active (B ou C).
7. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le jour 1.
8. Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole.
9. Maladie cardiaque : Insuffisance cardiaque congestive > classe II New York Heart Association (NYHA). Les patients ne doivent pas avoir d'angor instable (symptômes angineux au repos) ou d'angor d'apparition récente (commencé au cours des 3 derniers mois) ou d'infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois.
10. Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle systolique > 150 ? mmHg ou pression diastolique > 90 mmHg, malgré une prise en charge médicale optimale.
11. Infection active cliniquement grave > CTCAE v4, Grade 2 non contrôlée par des antibiotiques.
12. Événements thrombotiques ou emboliques tels qu'un accident vasculaire cérébral, y compris des accidents ischémiques transitoires au cours des 6 derniers mois.
13. Hémorragie pulmonaire/événement hémorragique > ou égal à CTCAE v4. Grade 2 dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
14. Tout autre événement hémorragique/hémorragique > ou égal à CTCAE v4. Grade 3 dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
15. Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère ou fracture osseuse.
16. Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie au cours des 6 derniers mois.
17. Allergie connue ou suspectée au sorafénib ou à tout agent administré au cours de cet essai.
18. Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du patient à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude, y compris les problèmes de non-conformité connus dans les essais de l'étude.
19. Utilisation d'un puissant inducteur du CYP3A4.