Sorafenib Plus 5-Azacitidina Terapia Inicial de Pacientes com Leucemia Mielóide Aguda (LMA) e Síndrome Mielodisplásica (MS) de Alto Risco com Mutação FLT3-ITD

Critério de inclusão:

1. Pacientes com LMA não tratada (> ou igual a 20% de blastos na medula óssea e/ou sangue periférico) ou SMD de alto risco (> ou igual a 10% de blastos na medula óssea). A. Pacientes com LMA e histórico de MDS que receberam terapia anterior com um agente hipometilante (incluindo azacitidina) e/ou com lenalidomida para SMD anterior são elegíveis se o médico assistente considerar que a participação no estudo é do melhor interesse dos pacientes. B. Os pacientes devem ter evidência molecular da presença da mutação FLT3-ITD com uma carga molecular de pelo menos 10%.
2. Idade > ou igual a 60 anos; pacientes com menos de 60 anos que não são adequados ou não desejam receber quimioterapia citotóxica padrão também são elegíveis para inscrição.
3. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < ou igual 2.
4. Fígado adequado (bilirrubina < ou igual a 1,5 x LSN, Alanina Aminotransferase (ALT) ou Aspartato Aminotransferase (AST) < ou igual a 2,5 x LSN e fosfatase alcalina < ou igual a 4 x LSN se não relacionada à doença leucêmica) e renal ( creatinina < ou igual a 1,5 x LSN).
5. Os pacientes devem fornecer consentimento informado por escrito.
6. Os pacientes devem estar sem terapia para MDS por 2 semanas antes de entrar neste estudo e devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos dessa terapia pelo menos no grau 1, a menos que haja evidência de doença rapidamente progressiva. O uso de hidroxiureia (qualquer dose) ou ara-C (até 1 g/m^2 X 2 doses) para pacientes com doença proliferativa rápida é permitido antes do início da terapia do estudo; estes devem ser interrompidos por 24 horas antes do início de azacitidina e sorafenibe.
7. As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar engravidar com um método contraceptivo adequado (barreira ou métodos hormonais) e os homens devem ser aconselhados a não ter filhos enquanto estiverem a receber tratamento com azacitidina. Todos os homens e mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos de controle de natalidade aceitáveis ​​durante todo o estudo, conforme descrito abaixo: As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo realizado até 7 dias antes do início do tratamento. Os homens devem usar controle de natalidade adequado por pelo menos 30 dias após a última administração de sorafenibe. Mulheres pós-menopáusicas (definidas como ausência de menstruação por pelo menos um ano) e mulheres esterilizadas cirurgicamente não são obrigadas a fazer um teste de gravidez. Mulheres com potencial para engravidar: A recomendação é de 2 métodos contraceptivos eficazes durante o estudo.
8. 7. Continuação: Formas adequadas de contracepção são métodos de dupla barreira (preservativos com geleia ou espuma espermicida e diafragma com geleia ou espuma espermicida), anticoncepcionais orais, depo provera ou injetáveis, dispositivos intrauterinos e laqueadura tubária. Pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar: Recomenda-se que homens e parceiras usem pelo menos 2 métodos contraceptivos eficazes, conforme descrito acima, durante o estudo.
9. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um consentimento informado por escrito. Um consentimento informado assinado deve ser obtido antes de qualquer procedimento específico do estudo.
10. Índice Normalizado Internacional (INR) < ou igual a 1,5. Pacientes recebendo tratamento anticoagulante com um agente como varfarina ou heparina podem participar. Para pacientes em uso de varfarina, o INR deve ser medido antes do início do sorafenibe e monitorado semanalmente, ou conforme definido pelo padrão local de tratamento, até que o INR esteja estável.

Critério de exclusão:

1. Mulheres grávidas e amamentando.
2. Pacientes com leucemia promielocítica aguda são excluídos.
3. Pacientes com alergia conhecida a sorafenibe ou azacitidina, manitol ou qualquer um de seus componentes.
4. Pacientes com comprometimento grave conhecido da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de sorafenibe.
5. Pacientes com qualquer outra doença conhecida (exceto carcinoma in situ) ou condição médica grave e/ou descontrolada concomitante (por exemplo, diabetes não controlada, doença cardiovascular incluindo insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio em 6 meses e hipertensão não controlada, doença renal crônica (depuração de creatinina < 20 ml/min usando a fórmula de Cockcroft e Gault) ou infecção ativa não controlada) que poderia comprometer a participação no estudo .
6. Pacientes com diagnóstico confirmado conhecido de infecção por HIV ou hepatite viral ativa (B ou C).
7. Pacientes que tiveram qualquer procedimento cirúrgico importante nos 28 dias anteriores ao Dia 1.
8. Pacientes que não querem ou não podem cumprir o protocolo.
9. Doença cardíaca: Insuficiência cardíaca congestiva > classe II New York Heart Association (NYHA). Os pacientes não devem ter angina instável (sintomas anginosos em repouso) ou angina de início recente (iniciada nos últimos 3 meses) ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses.
10. Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sistólica > 150? mmHg ou pressão diastólica > 90 mmHg, apesar do tratamento médico ideal.
11. Infecção clinicamente grave ativa > CTCAE v4, Grau 2 não controlada com antibióticos.
12. Eventos trombólicos ou embólicos, como acidente vascular cerebral, incluindo ataques isquêmicos transitórios nos últimos 6 meses.
13. Evento de hemorragia/sangramento pulmonar > ou igual a CTCAE v4. Grau 2 dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
14. Qualquer outro evento de hemorragia/sangramento > ou igual a CTCAE v4. Grau 3 dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
15. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
16. Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia nos últimos 6 meses.
17. Alergia conhecida ou suspeita ao sorafenibe ou a qualquer agente administrado durante este estudo.
18. Abuso de substâncias, condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do paciente no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo, incluindo problemas conhecidos de não conformidade nos ensaios do estudo.
19. Uso de forte indutor de CYP3A4.