Sorafenib plus 5-azacytydyna Początkowa terapia pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) i zespołem mielodysplastycznym (MS) wysokiego ryzyka z mutacją FLT3-ITD

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci z nieleczoną AML (> lub równa 20% blastów w szpiku kostnym i (lub) krwi obwodowej) lub MDS wysokiego ryzyka (> lub równa 10% blastów w szpiku kostnym). A. Pacjenci z AML i MDS w wywiadzie, którzy otrzymali wcześniej terapię środkiem hipometylującym (w tym azacytydyną) i/lub lenalidomidem z powodu wcześniejszego MDS, kwalifikują się, jeśli lekarz prowadzący uzna, że ​​udział w badaniu leży w najlepszym interesie pacjentów. B. Pacjenci powinni mieć molekularne dowody na obecność mutacji FLT3-ITD z obciążeniem molekularnym co najmniej 10%.
2. Wiek > lub równy 60 lat; pacjenci w wieku poniżej 60 lat, którzy nie kwalifikują się lub nie chcą otrzymać standardowej chemioterapii cytotoksycznej, również kwalifikują się do włączenia.
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < lub równy 2.
4. Właściwa wątroba (bilirubina < lub równa 1,5 x GGN, aminotransferaza alaninowa (ALT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) < lub równa 2,5 x GGN i fosfataza zasadowa < lub równa 4 x GGN, jeśli nie jest związana z chorobą białaczkową) i nerek ( kreatynina < lub równa 1,5 x GGN).
5. Pacjenci muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę.
6. Pacjenci musieli być odstawieni od leczenia MDS przez 2 tygodnie przed włączeniem do tego badania i musieli wyleczyć się z toksycznych skutków tej terapii co najmniej do stopnia 1, chyba że istnieją dowody na szybko postępującą chorobę. Stosowanie hydroksymocznika (dowolna dawka) lub ara-C (do 1 g/m^2 X 2 dawki) pacjentom z chorobą o szybkim proliferacji jest dozwolone przed rozpoczęciem badanej terapii; należy je przerwać na 24 godziny przed rozpoczęciem podawania azacytydyny i sorafenibu.
7. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić, aby unikały zajścia w ciążę przy zastosowaniu odpowiedniej metody antykoncepcji (mechanicznej lub hormonalnej), a mężczyznom należy doradzić, aby nie płodzili dziecka podczas leczenia azacytydyną. Wszyscy mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować dopuszczalne metody antykoncepcji w trakcie całego badania, zgodnie z poniższym opisem: Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia. Mężczyźni powinni stosować odpowiednią antykoncepcję przez co najmniej 30 dni po ostatnim podaniu sorafenibu. Kobiety po menopauzie (zdefiniowane jako brak miesiączki przez co najmniej rok) oraz kobiety po sterylizacji chirurgicznej nie muszą poddawać się testowi ciążowemu. Kobiety w wieku rozrodczym: Zaleca się stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji podczas badania.
8. 7. Ciąg dalszy: Odpowiednie formy antykoncepcji to metody podwójnej bariery (prezerwatywy z galaretką lub pianką plemnikobójczą i diafragma z galaretką lub pianką plemnikobójczą), środki antykoncepcyjne doustne, depoprovera lub w postaci zastrzyków, wkładki wewnątrzmaciczne i podwiązanie jajowodów. Pacjenci płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym: zaleca się, aby mężczyzna i partnerka stosowali podczas badania co najmniej 2 skuteczne metody antykoncepcji, jak opisano powyżej.
9. Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody. Przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur związanych z badaniem należy uzyskać podpisaną świadomą zgodę.
10. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < lub równy 1,5. Pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe środkiem takim jak warfaryna lub heparyna mogą zostać dopuszczeni do udziału. U pacjentów przyjmujących warfarynę INR należy mierzyć przed rozpoczęciem leczenia sorafenibem i monitorować co tydzień lub zgodnie z lokalnymi standardami opieki, aż do ustabilizowania się INR.

Kryteria wyłączenia:

1. Kobiety karmiące i ciężarne.
2. Pacjenci z ostrą białaczką promielocytową są wykluczeni.
3. Pacjenci ze stwierdzoną alergią na sorafenib lub azacytydynę, mannitol lub którykolwiek z ich składników.
4. Pacjenci ze znanymi ciężkimi zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego lub chorobami przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie sorafenibu.
5. Pacjenci z jakąkolwiek inną znaną chorobą (z wyjątkiem raka in situ) lub współistniejącą ciężką i/lub niekontrolowaną chorobą (np. niekontrolowana cukrzyca, choroba sercowo-naczyniowa, w tym zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy i niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, przewlekła choroba nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min według wzoru Cockcrofta i Gaulta) lub czynna niekontrolowana infekcja), które mogłyby zagrozić uczestnictwu w badaniu .
6. Pacjenci ze znanym potwierdzonym rozpoznaniem zakażenia wirusem HIV lub aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby (B lub C).
7. Pacjenci, którzy przeszli jakikolwiek poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed 1. dniem.
8. Pacjenci nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu.
9. Choroba serca: zastoinowa niewydolność serca > klasa II New York Heart Association (NYHA). Pacjenci nie mogą mieć niestabilnej dławicy piersiowej (objawy dławicy spoczynkowej) ani dławicy piersiowej o nowym początku (rozpoczętej w ciągu ostatnich 3 miesięcy) ani zawału mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
10. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako ciśnienie skurczowe > 150? mmHg lub ciśnienie rozkurczowe > 90 mmHg pomimo optymalnego postępowania medycznego.
11. Aktywna klinicznie poważna infekcja > CTCAE v4, Stopień 2, niekontrolowana antybiotykami.
12. Zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy, w tym przemijające napady niedokrwienne w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
13. Krwotok płucny/krwawienie > lub równe CTCAE v4. Stopień 2. w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
14. Każdy inny krwotok/krwawienie > lub równy CTCAE v4. Stopień 3. w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
15. Poważna niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.
16. Dowody skazy krwotocznej lub koagulopatii w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
17. Znana lub podejrzewana alergia na sorafenib lub jakikolwiek inny środek podany w trakcie tego badania.
18. Nadużywanie substancji psychoaktywnych, warunki medyczne, psychologiczne lub społeczne, które mogą zakłócać udział pacjenta w badaniu lub ocenę wyników badania, w tym znane problemy związane z niezgodnością podczas badań klinicznych.
19. Zastosowanie silnego induktora CYP3A4.