Sorafenib más 5-azacitidina Terapia inicial de pacientes con leucemia mieloide aguda (AML) y síndrome mielodisplásico (MS) de alto riesgo con mutación FLT3-ITD

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con LMA no tratada (> o igual al 20 % de blastos en la médula ósea y/o sangre periférica) o SMD de alto riesgo (> o igual al 10 % de blastos en la médula ósea). A. Los pacientes con LMA y antecedentes de SMD que hayan recibido tratamiento previo con un agente hipometilante (incluida la azacitidina) y/o con lenalidomida para SMD previos son elegibles si el médico tratante considera que la participación en el estudio es lo mejor para los pacientes. B. Los pacientes deben tener evidencia molecular de la presencia de la mutación FLT3-ITD con una carga molecular de al menos el 10 %.
2. Edad > o igual a 60 años; los pacientes menores de 60 años que no son aptos o no desean recibir quimioterapia citotóxica estándar también son elegibles para inscribirse.
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < o igual a 2.
4. Hígado adecuado (bilirrubina < o igual a 1,5 x ULN, alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) < o igual a 2,5 x ULN y fosfatasa alcalina < o igual a 4 x ULN si no está relacionado con enfermedad leucémica) y renal ( creatinina < o igual a 1,5 x ULN) función.
5. Los pacientes deben proporcionar un consentimiento informado por escrito.
6. Los pacientes deben haber estado fuera de la terapia para MDS durante 2 semanas antes de ingresar a este estudio y deben haberse recuperado de los efectos tóxicos de esa terapia al menos hasta el grado 1, a menos que haya evidencia de enfermedad rápidamente progresiva. Se permite el uso de hidroxiurea (cualquier dosis) o ara-C (hasta 1 g/m^2 X 2 dosis) para pacientes con enfermedad rápidamente proliferativa antes del inicio de la terapia del estudio; estos deben interrumpirse durante las 24 horas anteriores al inicio de azacitidina y sorafenib.
7. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas con un método anticonceptivo adecuado (métodos de barrera u hormonales) y se debe recomendar a los hombres que no engendren un hijo mientras reciben tratamiento con azacitidina. Todos los hombres y mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos aceptables durante todo el estudio, como se describe a continuación: Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento. Los hombres deben usar un método anticonceptivo adecuado durante al menos 30 días después de la última administración de sorafenib. Las mujeres posmenopáusicas (definidas como sin menstruación durante al menos un año) y las mujeres esterilizadas quirúrgicamente no están obligadas a someterse a una prueba de embarazo. Mujeres en edad fértil: la recomendación es para 2 métodos anticonceptivos efectivos durante el estudio.
8. 7. Continuación: Las formas adecuadas de anticoncepción son los métodos de doble barrera (condones con jalea o espuma espermicida y diafragma con jalea o espuma espermicida), anticonceptivos orales, depo provera o inyectables, dispositivos intrauterinos y ligadura de trompas. Pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil: se recomienda que el hombre y la pareja utilicen al menos 2 métodos anticonceptivos efectivos, como se describe anteriormente, durante el estudio.
9. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito. Se debe obtener un consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
10. Razón Internacional Normalizada (INR) < o igual a 1,5. Los pacientes que reciben tratamiento anticoagulante con un agente como warfarina o heparina pueden participar. Para los pacientes que toman warfarina, el INR debe medirse antes de iniciar el sorafenib y monitorearse semanalmente, o según lo defina el estándar de atención local, hasta que el INR sea estable.

Criterio de exclusión:

1. Hembras lactantes y gestantes.
2. Se excluyen los pacientes con leucemia promielocítica aguda.
3. Pacientes con alergia conocida al sorafenib o azacitidina, manitol o cualquiera de sus componentes.
4. Pacientes con deterioro grave conocido de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de sorafenib.
5. Pacientes con cualquier otra enfermedad conocida (excepto carcinoma in situ) o afección médica grave y/o no controlada concurrente (p. diabetes no controlada, enfermedades cardiovasculares que incluyen insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio dentro de los 6 meses e hipertensión no controlada, enfermedad renal crónica (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min usando la fórmula de Cockcroft y Gault) o infección activa no controlada) que podría comprometer la participación en el estudio .
6. Pacientes con un diagnóstico confirmado conocido de infección por VIH o hepatitis viral activa (B o C).
7. Pacientes que hayan tenido algún procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días anteriores al Día 1.
8. Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo.
9. Enfermedad cardiaca: Insuficiencia cardiaca congestiva > clase II New York Heart Association (NYHA). Los pacientes no deben tener angina inestable (síntomas anginosos en reposo) o angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses) o infarto de miocardio en los últimos 6 meses.
10. Hipertensión no controlada definida como presión arterial sistólica > 150? mmHg o presión diastólica > 90 mmHg, a pesar de un manejo médico óptimo.
11. Infección activa clínicamente grave > CTCAE v4, Grado 2 no controlada con antibióticos.
12. Eventos trombólicos o embólicos, como un accidente cerebrovascular, incluidos ataques isquémicos transitorios en los últimos 6 meses.
13. Hemorragia pulmonar/evento hemorrágico > o igual a CTCAE v4. Grado 2 dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
14. Cualquier otro evento de hemorragia/sangrado > o igual a CTCAE v4. Grado 3 dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
15. Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza.
16. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía en los últimos 6 meses.
17. Alergia conocida o sospechada al sorafenib o a cualquier agente administrado en el transcurso de este ensayo.
18. Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que pueden interferir con la participación del paciente en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio, incluidos los problemas conocidos de incumplimiento en los ensayos del estudio.
19. Uso de un inductor potente de CYP3A4.