Sorafenib Plus 5-Azacitidin indledende behandling af patienter med akut myeloid leukæmi (AML) og højrisiko myelodysplastisk syndrom (MS) med FLT3-ITD-mutation

Inklusionskriterier:

1. Patienter med ubehandlet AML (> eller lig med 20 % blaster i knoglemarv og/eller perifert blod) eller højrisiko MDS (> eller lig med 10 % blaster i knoglemarv). A. Patienter med AML og anamnese med MDS, som har modtaget tidligere behandling med et hypomethylerende middel (inklusive azacytidin) og/eller med lenalidomid for tidligere MDS, er kvalificerede, hvis den behandlende læge mener, at deltagelse i undersøgelsen er i patienternes bedste interesse. B. Patienter skal have molekylært bevis for tilstedeværelsen af ​​FLT3-ITD mutation med en molekylær byrde på mindst 10 %.
2. Alder > eller lig med 60 år; patienter yngre end 60 år, som er uegnede til eller uvillige til at modtage standard cytotoksisk kemoterapi, er også berettiget til at blive indskrevet.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status < eller lig med 2.
4. Tilstrækkelig lever (bilirubin < eller lig med 1,5 x ULN, Alanine Aminotransferase (ALT) eller Aspartate Aminotransferase (AST) < eller lig med 2,5 x ULN og alkalisk fosfatase < eller lig med 4 x ULN, hvis det ikke er relateret til leukæmi) og nyre ( kreatinin < eller lig med 1,5 x ULN) funktion.
5. Patienter skal give skriftligt informeret samtykke.
6. Patienter skal have været ude af behandling for MDS i 2 uger, før de påbegyndte denne undersøgelse, og skal være kommet sig over de toksiske virkninger af denne terapi til mindst grad 1, medmindre der er tegn på hurtigt fremadskridende sygdom. Brug af hydroxyurinstof (en hvilken som helst dosis) eller ara-C (op til 1 g/m^2 X 2 doser) til patienter med hurtig proliferativ sygdom er tilladt før starten af ​​studieterapien; disse bør stoppes i 24 timer før påbegyndelse af azacitidin og sorafenib.
7. Kvinder i den fødedygtige alder bør rådes til at undgå at blive gravide med en passende præventionsmetode (barriere- eller hormonelle metoder), og mænd bør rådes til ikke at blive far til et barn, mens de er i behandling med azacitidin. Alle mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal bruge acceptable præventionsmetoder gennem hele undersøgelsen som beskrevet nedenfor: Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest udført inden for 7 dage før behandlingsstart. Mænd bør bruge tilstrækkelig prævention i mindst 30 dage efter sidste administration af sorafenib. Postmenopausale kvinder (defineret som ingen menstruation i mindst et år) og kirurgisk steriliserede kvinder er ikke forpligtet til at gennemgå en graviditetstest. Kvinder i den fødedygtige alder: Der anbefales 2 effektive præventionsmetoder under undersøgelsen.
8. 7. Fortsat: Tilstrækkelige former for prævention er dobbeltbarrieremetoder (kondomer med sæddræbende gelé eller skum og mellemgulv med sæddræbende gelé eller skum), orale, depo provera eller injicerbare præventionsmidler, intrauterine anordninger og tubal ligering. Mandlige patienter med kvindelige partnere, der er i den fødedygtige alder: Det anbefales, at mænd og partnere bruger mindst 2 effektive præventionsmetoder, som beskrevet ovenfor, under undersøgelsen.
9. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke. Et underskrevet informeret samtykke skal indhentes forud for undersøgelsesspecifikke procedurer.
10. International Normalized Ratio (INR) < eller lig med 1,5. Patienter, der får antikoagulationsbehandling med et middel såsom warfarin eller heparin, kan få lov til at deltage. For patienter på warfarin bør INR måles før påbegyndelse af sorafenib og overvåges ugentligt eller som defineret af den lokale plejestandard, indtil INR er stabil.

Ekskluderingskriterier:

1. Ammende og gravide kvinder.
2. Patienter med akut promyelocytisk leukæmi er udelukket.
3. Patienter med kendt allergi over for sorafenib eller azacitidin, mannitol eller nogen af ​​deres komponenter.
4. Patienter med kendt alvorlig svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, som kan ændre absorptionen af ​​sorafenib væsentligt.
5. Patienter med enhver anden kendt sygdom (undtagen carcinoma in situ) eller samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand (f. ukontrolleret diabetes, kardiovaskulær sygdom inklusive kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt inden for 6 måneder og ukontrolleret hypertension, kronisk nyresygdom (kreatininclearance < 20 ml/min ved brug af Cockcroft og Gault-formlen) eller aktiv ukontrolleret infektion), som kan kompromittere deltagelse i undersøgelsen .
6. Patienter med en kendt bekræftet diagnose af HIV-infektion eller aktiv viral hepatitis (B eller C).
7. Patienter, der har haft et større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før dag 1.
8. Patienter, der ikke vil eller er i stand til at overholde protokollen.
9. Hjertesygdom: Kongestiv hjertesvigt > klasse II New York Heart Association (NYHA). Patienter må ikke have ustabil angina (anginale symptomer i hvile) eller nyopstået angina (begyndt inden for de sidste 3 måneder) eller myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder.
10. Ukontrolleret hypertension defineret som systolisk blodtryk > 150? mmHg eller diastolisk tryk > 90 mmHg på trods af optimal medicinsk behandling.
11. Aktiv klinisk alvorlig infektion > CTCAE v4, grad 2 ikke kontrolleret med antibiotika.
12. Trombotiske eller emboliske hændelser såsom en cerebrovaskulær ulykke inklusive forbigående iskæmiske anfald inden for de seneste 6 måneder.
13. Lungeblødning/blødningshændelse > eller lig med CTCAE v4. Grad 2 inden for 4 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.
14. Enhver anden blødning/blødningshændelse > eller lig med CTCAE v4. Grad 3 inden for 4 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.
15. Alvorligt ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
16. Tegn på blødende diatese eller koagulopati inden for de seneste 6 måneder.
17. Kendt eller mistænkt allergi over for sorafenib eller ethvert middel givet i løbet af dette forsøg.
18. Stofmisbrug, medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der kan forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen eller evaluering af undersøgelsesresultaterne, herunder kendte problemer med manglende overholdelse af undersøgelsesforsøg.
19. Brug af stærk CYP3A4-inducer.