Sorafenib Plus 5-Atsasitidine Alkuhoito potilaille, joilla on akuutti myelooinen leukemia (AML) ja korkean riskin myelodysplastinen oireyhtymä (MS), joilla on FLT3-ITD-mutaatio

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on hoitamaton AML (vähintään 20 % blasteja luuytimessä ja/tai ääreisveressä) tai korkean riskin MDS (> tai 10 % blasteja luuytimessä). A. Potilaat, joilla on AML ja joilla on aiemmin ollut MDS ja jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa hypometyloivalla aineella (mukaan lukien atsasytidiini) ja/tai lenalidomidilla aikaisempaan MDS:ään, ovat kelvollisia, jos hoitava lääkäri katsoo, että tutkimukseen osallistuminen on potilaiden etujen mukaista. B. Potilailla tulee olla molekulaarista näyttöä FLT3-ITD-mutaatiosta, jonka molekyylitaakka on vähintään 10 %.
2. Ikä > tai yhtä suuri kuin 60 vuotta; Myös alle 60-vuotiaat potilaat, jotka eivät sovellu normaaliin sytotoksiseen solunsalpaajahoitoon tai eivät halua sitä, voidaan ottaa mukaan.
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila < tai yhtä suuri 2.
4. Riittävä maksa (bilirubiini < tai yhtä suuri kuin 1,5 x ULN, alaniiniaminotransferaasi (ALT) tai aspartaattiaminotransferaasi (AST) < tai yhtä suuri kuin 2,5 x ULN ja alkalinen fosfataasi < tai yhtä suuri kuin 4 x ULN, jos se ei liity leukemiaan) ja munuaiset ( kreatiniini < tai yhtä suuri kuin 1,5 x ULN) -toiminto.
5. Potilaiden on annettava kirjallinen tietoinen suostumus.
6. Potilaiden on täytynyt olla poissa MDS-hoidosta 2 viikkoa ennen tähän tutkimukseen osallistumista, ja heidän on oltava toipuneet kyseisen hoidon toksisista vaikutuksista vähintään asteeseen 1, ellei ole näyttöä nopeasti etenevästä taudista. Hydroksiurean (mikä tahansa annos) tai ara-C:n (enintään 1 g/m^2 x 2 annosta) käyttö potilailla, joilla on nopeasti lisääntyvä sairaus, on sallittua ennen tutkimushoidon aloittamista; nämä tulee lopettaa 24 tunniksi ennen atsasitidiini- ja sorafenibihoidon aloittamista.
7. Hedelmällisessä iässä olevia naisia ​​tulee neuvoa välttämään raskaaksi tuloa riittävällä ehkäisymenetelmällä (este- tai hormonaalisilla menetelmillä), ja miehiä tulee neuvoa olemaan synnyttämättä lasta atsasitidiinihoidon aikana. Kaikkien hedelmällisessä iässä olevien miesten ja naisten on käytettävä hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan alla kuvatulla tavalla: Hedelmällisessä iässä oleville naisille on tehtävä negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen hoidon aloittamista. Miesten tulee käyttää riittävää ehkäisyä vähintään 30 päivän ajan viimeisen sorafenibin annon jälkeen. Postmenopausaalisten naisten (määritelmän mukaan kuukautisia ei ole ollut vähintään vuoden ajan) ja kirurgisesti steriloituja naisia ​​ei vaadita raskaustestin tekemiseen. Hedelmällisessä iässä olevat naiset: Suositus koskee kahta tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana.
8. 7. Jatkuu: Sopivia ehkäisymuotoja ovat kaksoisestemenetelmät (kondomit, joissa on siittiöitä tappavaa hyytelöä tai vaahtoa ja diafragma siittiöitä tappavalla hyytelöllä tai vaahdolla), suun kautta otettavat, depo provera tai injektoitavat ehkäisyvälineet, kohdunsisäiset laitteet ja munanjohtimien sidonta. Miespotilaat, joiden naispuoliset kumppanit ovat hedelmällisessä iässä: Suositus on, että mies ja kumppani käyttävät vähintään kahta edellä kuvattua tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana.
9. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus. Allekirjoitettu tietoinen suostumus on hankittava ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä.
10. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) < tai yhtä suuri kuin 1,5. Potilaat, jotka saavat antikoagulaatiohoitoa jollakin aineella, kuten varfariinilla tai hepariinilla, voidaan sallia osallistua. Varfariinia saavilla potilailla INR on mitattava ennen sorafenibihoidon aloittamista ja sitä on seurattava viikoittain tai paikallisen hoitostandardin mukaisesti, kunnes INR on vakaa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Imettävät ja raskaana olevat naiset.
2. Potilaat, joilla on akuutti promyelosyyttinen leukemia, eivät kuulu tähän.
3. Potilaat, joiden tiedetään olevan allergisia sorafenibille tai atsasitidiinille, mannitolille tai jollekin niiden aineosalle.
4. Potilaat, joilla tiedetään olevan vakava maha-suolikanavan (GI) vajaatoiminta tai maha-suolikanavan sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa sorafenibin imeytymistä.
5. Potilaat, joilla on jokin muu tunnettu sairaus (paitsi karsinooma in situ) tai samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon sairaus (esim. hallitsematon diabetes, sydän- ja verisuonisairaudet, mukaan lukien kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ja hallitsematon verenpainetauti, krooninen munuaissairaus (kreatiniinipuhdistuma < 20 ml/min Cockcroftin ja Gaultin kaavalla) tai aktiivinen hallitsematon infektio), jotka voivat vaarantaa tutkimukseen osallistumisen .
6. Potilaat, joilla on tiedossa vahvistettu HIV-infektio tai aktiivinen virushepatiitti (B tai C).
7. Potilaat, joille on tehty suuri kirurginen toimenpide 28 päivää ennen päivää 1.
8. Potilaat, jotka eivät halua tai pysty noudattamaan protokollaa.
9. Sydänsairaus: Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta > luokka II New York Heart Association (NYHA). Potilailla ei saa olla epästabiilia angina pectoris (angina-oireet levossa) tai uusi angina pectoris (alkasi viimeisten 3 kuukauden aikana) tai sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana.
10. Hallitsematon hypertensio määritellään systoliseksi verenpaineeksi > 150? mmHg tai diastolinen paine > 90 mmHg optimaalisesta lääketieteellisestä hoidosta huolimatta.
11. Aktiivinen kliinisesti vakava infektio > CTCAE v4, aste 2, jota ei saada hallintaan antibiooteilla.
12. Tromboliset tai emboliset tapahtumat, kuten aivoverenkiertohäiriö mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset viimeisen 6 kuukauden aikana.
13. Keuhkoverenvuoto/verenvuoto > tai yhtä suuri kuin CTCAE v4. Aste 2 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
14. Mikä tahansa muu verenvuototapahtuma > tai yhtä suuri kuin CTCAE v4. Aste 3 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
15. Vakava parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma.
16. Todisteet verenvuotodiateesista tai koagulopatiasta viimeisen 6 kuukauden aikana.
17. Tunnettu tai epäilty allergia sorafenibille tai mille tahansa tämän kokeen aikana annetulle aineelle.
18. Päihteiden väärinkäyttö, lääketieteelliset, psykologiset tai sosiaaliset tilat, jotka voivat häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen tai tutkimustulosten arviointia, mukaan lukien tiedossa olevat tutkimuskokeiden vaatimustenvastaisuusongelmat.
19. Vahvan CYP3A4:n indusoijan käyttö.