Sorafenib plus 5-Azacitidin Initialtherapie von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) und myelodysplastischem Hochrisikosyndrom (MS) mit FLT3-ITD-Mutation

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit unbehandelter AML (> oder gleich 20 % Blasten im Knochenmark und/oder peripherem Blut) oder Hochrisiko-MDS (> oder gleich 10 % Blasten im Knochenmark). A. Patienten mit AML und MDS in der Anamnese, die zuvor eine Therapie mit einem hypomethylierenden Wirkstoff (einschließlich Azacytidin) und/oder mit Lenalidomid gegen MDS erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt, wenn der behandelnde Arzt der Ansicht ist, dass die Teilnahme an der Studie im besten Interesse der Patienten ist. B. Patienten sollten molekulare Beweise für das Vorhandensein einer FLT3-ITD-Mutation mit einer molekularen Belastung von mindestens 10 % haben.
2. Alter > oder gleich 60 Jahre; Patienten unter 60 Jahren, die für eine standardmäßige zytotoxische Chemotherapie ungeeignet oder nicht bereit sind, können ebenfalls aufgenommen werden.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < oder gleich 2.
4. Ausreichende Leber- (Bilirubin < oder gleich 1,5 x ULN, Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) < oder gleich 2,5 x ULN und alkalische Phosphatase < oder gleich 4 x ULN, wenn nicht im Zusammenhang mit einer Leukämieerkrankung) und Nieren ( Kreatinin < oder gleich 1,5 x ULN) Funktion.
5. Die Patienten müssen eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
6. Die Patienten müssen vor Beginn dieser Studie 2 Wochen lang keine MDS-Therapie mehr erhalten haben und sich von den toxischen Wirkungen dieser Therapie auf mindestens Grad 1 erholt haben, es sei denn, es gibt Hinweise auf eine schnell fortschreitende Erkrankung. Die Anwendung von Hydroxyharnstoff (jede Dosis) oder ara-C (bis zu 1 g/m^2 x 2 Dosen) bei Patienten mit schnell proliferativer Erkrankung ist vor Beginn der Studientherapie erlaubt; diese sollten 24 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Azacitidin und Sorafenib abgesetzt werden.
7. Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, eine Schwangerschaft mit einer angemessenen Verhütungsmethode (Barriere- oder hormonelle Methoden) zu vermeiden, und Männern sollte geraten werden, kein Kind zu zeugen, während sie mit Azacitidin behandelt werden. Alle Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der gesamten Studie akzeptable Verhütungsmethoden anwenden, wie unten beschrieben: Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung ein negativer Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Männer sollten mindestens 30 Tage nach der letzten Gabe von Sorafenib eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden. Postmenopausale Frauen (definiert als keine Menstruation für mindestens ein Jahr) und chirurgisch sterilisierte Frauen müssen sich keinem Schwangerschaftstest unterziehen. Frauen im gebärfähigen Alter: Empfehlung für 2 wirksame Verhütungsmethoden während der Studie.
8. 7. Fortsetzung: Angemessene Formen der Empfängnisverhütung sind Methoden mit doppelter Barriere (Kondome mit Spermizidgel oder -schaum und Diaphragma mit Spermizidgel oder -schaum), orale, Depot- oder injizierbare Kontrazeptiva, Intrauterinpessare und Tubenligatur. Männliche Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen: Es wird empfohlen, dass Mann und Partner während der Studie mindestens 2 wirksame Verhütungsmethoden, wie oben beschrieben, anwenden.
9. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Vor allen studienspezifischen Verfahren muss eine unterschriebene Einverständniserklärung eingeholt werden.
10. International Normalized Ratio (INR) < oder gleich 1,5. Patienten, die eine Antikoagulationsbehandlung mit einem Wirkstoff wie Warfarin oder Heparin erhalten, können möglicherweise teilnehmen. Bei Patienten, die Warfarin erhalten, sollte die INR vor Beginn der Behandlung mit Sorafenib gemessen und wöchentlich oder gemäß den örtlichen Behandlungsstandards überwacht werden, bis die INR stabil ist.

Ausschlusskriterien:

1. Stillende und schwangere Frauen.
2. Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie sind ausgeschlossen.
3. Patienten mit bekannter Allergie gegen Sorafenib oder Azacitidin, Mannitol oder einen ihrer Bestandteile.
4. Patienten mit bekannter schwerer Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von Sorafenib signifikant verändern können.
5. Patienten mit einer anderen bekannten Erkrankung (außer Carcinoma in situ) oder gleichzeitiger schwerer und/oder unkontrollierter Erkrankung (z. unkontrollierter Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten und unkontrollierter Bluthochdruck, chronische Nierenerkrankung (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min nach der Formel von Cockcroft und Gault) oder aktive unkontrollierte Infektion), die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten .
6. Patienten mit einer bekannten bestätigten Diagnose einer HIV-Infektion oder einer aktiven Virushepatitis (B oder C).
7. Patienten, die sich innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben.
8. Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können.
9. Herzerkrankungen: Herzinsuffizienz > Klasse II New York Heart Association (NYHA). Die Patienten dürfen keine instabile Angina pectoris (anginöse Symptome im Ruhezustand) oder neu aufgetretene Angina pectoris (innerhalb der letzten 3 Monate begonnen) oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate haben.
10. Unkontrollierter Bluthochdruck definiert als systolischer Blutdruck > 150? mmHg oder diastolischer Druck > 90 mmHg, trotz optimaler medizinischer Versorgung.
11. Aktive klinisch schwerwiegende Infektion > CTCAE v4, Grad 2, die nicht mit Antibiotika bekämpft wird.
12. Thrombolische oder embolische Ereignisse wie z. B. ein zerebrovaskulärer Unfall einschließlich transitorischer ischämischer Attacken innerhalb der letzten 6 Monate.
13. Lungenblutung/Blutungsereignis > oder gleich CTCAE v4. Grad 2 innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
14. Jedes andere Blutungs-/Blutungsereignis > oder gleich CTCAE v4. Grad 3 innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
15. Schwere nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
16. Nachweis einer Blutungsdiathese oder Gerinnungsstörung innerhalb der letzten 6 Monate.
17. Bekannte oder vermutete Allergie gegen Sorafenib oder einen im Verlauf dieser Studie verabreichten Wirkstoff.
18. Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Bedingungen, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können, einschließlich bekannter Nichteinhaltungsprobleme bei Studienversuchen.
19. Verwendung eines starken CYP3A4-Induktors.