Sorafenib Plus 5-Azacitidina Terapia iniziale di pazienti con leucemia mieloide acuta (AML) e sindrome mielodisplastica (SM) ad alto rischio con mutazione FLT3-ITD

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con LMA non trattata (> o uguale al 20% di blasti nel midollo osseo e/o sangue periferico) o MDS ad alto rischio (> o uguale al 10% di blasti nel midollo osseo). A. I pazienti con AML e anamnesi di MDS che hanno ricevuto una precedente terapia con un agente ipometilante (compresa l'azacitidina) e/o con lenalidomide per MDS precedenti sono idonei se il medico curante ritiene che la partecipazione allo studio sia nel migliore interesse dei pazienti. B. I pazienti devono avere evidenza molecolare della presenza della mutazione FLT3-ITD con un carico molecolare di almeno il 10%.
2. Età > o uguale a 60 anni; possono essere arruolati anche pazienti di età inferiore ai 60 anni che non sono idonei o non disposti a ricevere la chemioterapia citotossica standard.
3. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < o uguale a 2.
4. Adeguato fegato (bilirubina < o uguale a 1,5 x ULN, alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) < o uguale a 2,5 x ULN e fosfatasi alcalina < o uguale a 4 x ULN se non correlato a malattia leucemica) e renale ( creatinina < o uguale a 1,5 x ULN).
5. I pazienti devono fornire il consenso informato scritto.
6. I pazienti devono essere stati fuori dalla terapia per MDS per 2 settimane prima di entrare in questo studio e devono essersi ripresi dagli effetti tossici di quella terapia almeno al grado 1, a meno che non vi siano prove di malattia rapidamente progressiva. L'uso di idrossiurea (qualsiasi dose) o ara-C (fino a 1 g/m^2 x 2 dosi) per i pazienti con malattia a rapida proliferazione è consentito prima dell'inizio della terapia in studio; questi devono essere interrotti per 24 ore prima dell'inizio di azacitidina e sorafenib.
7. Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare una gravidanza con un metodo contraccettivo adeguato (metodi di barriera o ormonali) e gli uomini devono essere avvisati di non procreare durante il trattamento con azacitidina. Tutti gli uomini e le donne in età fertile devono utilizzare metodi accettabili di controllo delle nascite durante lo studio come descritto di seguito: Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo eseguito entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento. Gli uomini dovrebbero usare un adeguato controllo delle nascite per almeno 30 giorni dopo l'ultima somministrazione di sorafenib. Le donne in post-menopausa (definite senza mestruazioni da almeno un anno) e le donne sterilizzate chirurgicamente non sono tenute a sottoporsi al test di gravidanza. Donne in età fertile: la raccomandazione è per 2 metodi contraccettivi efficaci durante lo studio.
8. 7. Continua: forme adeguate di contraccezione sono metodi a doppia barriera (preservativi con gelatina o schiuma spermicida e diaframma con gelatina o schiuma spermicida), contraccettivi orali, depo provera o iniettabili, dispositivi intrauterini e legatura delle tube. Pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile: la raccomandazione è che il maschio e il partner utilizzino almeno 2 metodi contraccettivi efficaci, come descritto sopra, durante lo studio.
9. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto. È necessario ottenere un consenso informato firmato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
10. Rapporto internazionale normalizzato (INR) < o uguale a 1,5. I pazienti che ricevono un trattamento anticoagulante con un agente come warfarin o eparina possono essere ammessi a partecipare. Per i pazienti in warfarin, l'INR deve essere misurato prima dell'inizio del sorafenib e monitorato settimanalmente, o come definito dallo standard di cura locale, fino a quando l'INR non è stabile.

Criteri di esclusione:

1. Donne in allattamento e in gravidanza.
2. Sono esclusi i pazienti con leucemia promielocitica acuta.
3. Pazienti con allergia nota a sorafenib o azacitidina, mannitolo o uno qualsiasi dei loro componenti.
4. Pazienti con compromissione grave nota della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di sorafenib.
5. Pazienti con qualsiasi altra malattia nota (eccetto carcinoma in situ) o condizione medica concomitante grave e/o incontrollata (ad es. diabete non controllato, malattie cardiovascolari inclusa insufficienza cardiaca congestizia, infarto del miocardio entro 6 mesi e ipertensione non controllata, malattia renale cronica (clearance della creatinina < 20 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft e Gault) o infezione attiva non controllata) che potrebbe compromettere la partecipazione allo studio .
6. Pazienti con una diagnosi confermata nota di infezione da HIV o epatite virale attiva (B o C).
7. Pazienti che hanno subito interventi chirurgici maggiori nei 28 giorni precedenti il ​​Giorno 1.
8. Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo.
9. Malattie cardiache: insufficienza cardiaca congestizia > classe II New York Heart Association (NYHA). I pazienti non devono avere angina instabile (sintomi anginosi a riposo) o angina di nuova insorgenza (cominciata negli ultimi 3 mesi) o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi.
10. Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sistolica > 150? mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg, nonostante una gestione medica ottimale.
11. Infezione attiva clinicamente grave > CTCAE v4, Grado 2 non controllata con antibiotici.
12. Eventi trombolici o embolici come un incidente cerebrovascolare inclusi attacchi ischemici transitori negli ultimi 6 mesi.
13. Emorragia polmonare/evento di sanguinamento > o uguale a CTCAE v4. Grado 2 entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
14. Qualsiasi altro evento di emorragia/sanguinamento > o uguale a CTCAE v4. Grado 3 entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
15. Ferita grave che non guarisce, ulcera o frattura ossea.
16. Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia negli ultimi 6 mesi.
17. - Allergia nota o sospetta al sorafenib o a qualsiasi agente somministrato nel corso di questo studio.
18. Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del paziente allo studio o la valutazione dei risultati dello studio, inclusi problemi noti di non conformità nelle sperimentazioni dello studio.
19. Uso di un potente induttore del CYP3A4.