Sorafenib Plus 5-Azacitidine førstegangsbehandling av pasienter med akutt myeloid leukemi (AML) og høyrisiko myelodysplastisk syndrom (MS) med FLT3-ITD-mutasjon

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter med ubehandlet AML (> eller lik 20 % blaster i benmarg og/eller perifert blod) eller høyrisiko MDS (> eller lik 10 % blaster i benmarg). A. Pasienter med AML og historie med MDS som har mottatt tidligere behandling med et hypometylerende middel (inkludert azacytidin) og/eller med lenalidomid for tidligere MDS er kvalifisert dersom den behandlende legen mener at deltakelse i studien er i pasientens beste interesse. B. Pasienter bør ha molekylære bevis på tilstedeværelsen av FLT3-ITD mutasjon med en molekylær belastning på minst 10 %.
2. Alder > eller lik 60 år; Pasienter yngre enn 60 år som er uegnet for eller ikke ønsker å motta standard cellegiftkjemoterapi er også kvalifisert for å bli registrert.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus < eller lik 2.
4. Tilstrekkelig lever (bilirubin < eller lik 1,5 x ULN, Alanine Aminotransferase (ALT) eller Aspartate Aminotransferase (AST) < eller lik 2,5 x ULN og alkalisk fosfatase < eller lik 4 x ULN hvis ikke relatert til leukemisykdom) og nyre ( kreatinin < eller lik 1,5 x ULN) funksjon.
5. Pasienter må gi skriftlig informert samtykke.
6. Pasienter må ha vært uten behandling for MDS i 2 uker før de gikk inn i denne studien, og må ha kommet seg fra de toksiske effektene av den behandlingen til minst grad 1, med mindre det er tegn på raskt progredierende sykdom. Bruk av hydroksyurea (hvilken som helst dose) eller ara-C (opptil 1 g/m^2 X 2 doser) for pasienter med raskt proliferativ sykdom er tillatt før studiebehandlingen starter; disse bør stoppes i 24 timer før oppstart av azacitidin og sorafenib.
7. Kvinner i fertil alder bør rådes til å unngå å bli gravide med en adekvat prevensjonsmetode (barriere- eller hormonelle metoder), og menn bør rådes til å ikke bli far til barn mens de får behandling med azacitidin. Alle menn og kvinner i fertil alder må bruke akseptable prevensjonsmetoder gjennom hele studien som beskrevet nedenfor: Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest utført innen 7 dager før behandlingsstart. Menn bør bruke tilstrekkelig prevensjon i minst 30 dager etter siste administrering av sorafenib. Postmenopausale kvinner (definert som ingen menstruasjon på minst ett år) og kirurgisk steriliserte kvinner er ikke pålagt å gjennomgå en graviditetstest. Kvinner i fertil alder: Det anbefales 2 effektive prevensjonsmetoder i løpet av studien.
8. 7. Forts.: Adekvate former for prevensjon er doble barrieremetoder (kondomer med sæddrepende gelé eller skum og diafragma med sæddrepende gelé eller skum), orale, depo provera eller injiserbare prevensjonsmidler, intrauterine enheter og tubal ligering. Mannlige pasienter med kvinnelige partnere som er i fertil alder: Anbefaling er at mann og partner bruker minst 2 effektive prevensjonsmetoder, som beskrevet ovenfor, under studien.
9. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke. Et signert informert samtykke må innhentes før eventuelle studiespesifikke prosedyrer.
10. International Normalized Ratio (INR) < eller lik 1,5. Pasienter som får antikoagulasjonsbehandling med et middel som warfarin eller heparin kan få delta. For pasienter på warfarin bør INR måles før oppstart av sorafenib og overvåkes ukentlig, eller som definert av den lokale standarden for behandling, inntil INR er stabil.

Ekskluderingskriterier:

1. Ammende og gravide kvinner.
2. Pasienter med akutt promyelocytisk leukemi er ekskludert.
3. Pasienter med kjent allergi mot sorafenib eller azacitidin, mannitol eller noen av deres komponenter.
4. Pasienter med kjent alvorlig svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av sorafenib betydelig.
5. Pasienter med annen kjent sykdom (unntatt karsinom in situ) eller samtidig alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk tilstand (f. ukontrollert diabetes, kardiovaskulær sykdom inkludert kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt innen 6 måneder og ukontrollert hypertensjon, kronisk nyresykdom (kreatininclearance < 20 ml/min ved bruk av Cockcroft og Gault-formelen), eller aktiv ukontrollert infeksjon) som kan kompromittere deltakelse i studien .
6. Pasienter med en kjent bekreftet diagnose av HIV-infeksjon eller aktiv viral hepatitt (B eller C).
7. Pasienter som har hatt større kirurgiske inngrep innen 28 dager før dag 1.
8. Pasienter som ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen.
9. Hjertesykdom: Kongestiv hjertesvikt > klasse II New York Heart Association (NYHA). Pasienter må ikke ha ustabil angina (anginale symptomer i hvile) eller nyoppstått angina (begynt i løpet av de siste 3 månedene) eller hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene.
10. Ukontrollert hypertensjon definert som systolisk blodtrykk > 150? mmHg eller diastolisk trykk > 90 mmHg, til tross for optimal medisinsk behandling.
11. Aktiv klinisk alvorlig infeksjon > CTCAE v4, grad 2 ikke kontrollert med antibiotika.
12. Tromboliske eller emboliske hendelser som en cerebrovaskulær ulykke inkludert forbigående iskemiske anfall i løpet av de siste 6 månedene.
13. Lungeblødning/blødningshendelse > eller lik CTCAE v4. Grad 2 innen 4 uker etter første dose studiemedisin.
14. Enhver annen blødning/blødningshendelse > eller lik CTCAE v4. Grad 3 innen 4 uker etter første dose av studiemedikamentet.
15. Alvorlig ikke-helende sår, sår eller benbrudd.
16. Bevis på blødende diatese eller koagulopati i løpet av de siste 6 månedene.
17. Kjent eller mistenkt allergi mot sorafenib eller andre midler gitt i løpet av denne studien.
18. Rusmisbruk, medisinske, psykologiske eller sosiale forhold som kan forstyrre pasientens deltakelse i studien eller evaluering av studieresultatene, inkludert kjente problemer med manglende overholdelse av studieforsøk.
19. Bruk av sterk CYP3A4-induktor.