Sorafenib Plus 5-Azacitidin Initial terapi av patienter med akut myeloid leukemi (AML) och högrisk myelodysplastiskt syndrom (MS) med FLT3-ITD-mutation

Inklusionskriterier:

1. Patienter med obehandlad AML (> eller lika med 20 % blaster i benmärg och/eller perifert blod) eller högrisk MDS (> eller lika med 10 % blaster i benmärg). A. Patienter med AML och anamnes på MDS som tidigare har fått behandling med ett hypometylerande medel (inklusive azacytidin) och/eller med lenalidomid för tidigare MDS är berättigade om den behandlande läkaren anser att deltagande i studien ligger i patienternas bästa intresse. B. Patienter bör ha molekylära bevis för närvaron av FLT3-ITD-mutation med en molekylär börda på minst 10 %.
2. Ålder > eller lika med 60 år; patienter yngre än 60 år som är olämpliga för eller ovilliga att få standard cytotoxisk kemoterapi är också berättigade att bli inskrivna.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus < eller lika med 2.
4. Tillräcklig lever (bilirubin < eller lika med 1,5 x ULN, alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) < eller lika med 2,5 x ULN och alkaliskt fosfatas < eller lika med 4 x ULN om det inte är relaterat till leukemisjukdom) och njur- ( kreatinin < eller lika med 1,5 x ULN) funktion.
5. Patienter måste lämna skriftligt informerat samtycke.
6. Patienter måste ha varit borta från behandling för MDS i 2 veckor innan de påbörjade denna studie och måste ha återhämtat sig från de toxiska effekterna av den behandlingen till minst grad 1, såvida det inte finns tecken på snabbt progressiv sjukdom. Användning av hydroxiurea (valfri dos) eller ara-C (upp till 1 g/m^2 X 2 doser) för patienter med snabbt proliferativ sjukdom är tillåten innan studieterapin påbörjas; Dessa ska stoppas i 24 timmar innan behandlingen med azacitidin och sorafenib påbörjas.
7. Kvinnor i fertil ålder bör rådas att undvika att bli gravida med en adekvat preventivmetod (barriärmetoder eller hormonella metoder) och män bör rådas att inte skaffa barn medan de behandlas med azacitidin. Alla män och kvinnor i fertil ålder måste använda acceptabla metoder för preventivmedel under hela studien enligt beskrivningen nedan: Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest utfört inom 7 dagar före behandlingsstart. Män bör använda adekvat preventivmedel i minst 30 dagar efter den senaste administreringen av sorafenib. Postmenopausala kvinnor (definierat som ingen mens på minst ett år) och kirurgiskt steriliserade kvinnor behöver inte genomgå ett graviditetstest. Kvinnor i fertil ålder: Rekommendation är för 2 effektiva preventivmetoder under studien.
8. 7. Fortsättning: Lämpliga former av preventivmedel är dubbelbarriärmetoder (kondomer med spermiedödande gelé eller skum och diafragma med spermiedödande gelé eller skum), orala, depo provera eller injicerbara preventivmedel, intrauterina anordningar och tubal ligering. Manliga patienter med kvinnliga partner som är i fertil ålder: Rekommendation är att man och partner använder minst två effektiva preventivmetoder, enligt beskrivningen ovan, under studien.
9. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Ett undertecknat informerat samtycke måste erhållas före eventuella studiespecifika procedurer.
10. International Normalized Ratio (INR) < eller lika med 1,5. Patienter som får antikoagulationsbehandling med ett medel som warfarin eller heparin kan tillåtas delta. För patienter på warfarin bör INR mätas före påbörjad behandling med sorafenib och övervakas varje vecka, eller enligt den lokala standarden för vård, tills INR är stabilt.

Exklusions kriterier:

1. Ammande och gravida kvinnor.
2. Patienter med akut promyelocytisk leukemi utesluts.
3. Patienter med känd allergi mot sorafenib eller azacitidin, mannitol eller någon av deras komponenter.
4. Patienter med känd allvarlig försämring av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av sorafenib.
5. Patienter med någon annan känd sjukdom (förutom karcinom in situ) eller samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd (t. okontrollerad diabetes, hjärt-kärlsjukdom inklusive kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt inom 6 månader och okontrollerad hypertoni, kronisk njursjukdom (kreatininclearance < 20 ml/min med Cockcroft och Gault-formeln) eller aktiv okontrollerad infektion) som kan äventyra deltagandet i studien .
6. Patienter med en känd bekräftad diagnos av HIV-infektion eller aktiv viral hepatit (B eller C).
7. Patienter som har genomgått något större kirurgiskt ingrepp inom 28 dagar före dag 1.
8. Patienter som inte vill eller kan följa protokollet.
9. Hjärtsjukdom: Kongestiv hjärtsvikt > klass II New York Heart Association (NYHA). Patienter får inte ha instabil angina (anginala symtom i vila) eller nyuppkommen angina (börjat inom de senaste 3 månaderna) eller hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna.
10. Okontrollerad hypertoni definierad som systoliskt blodtryck > 150? mmHg eller diastoliskt tryck > 90 mmHg, trots optimal medicinsk behandling.
11. Aktiv kliniskt allvarlig infektion > CTCAE v4, grad 2 ej kontrollerad med antibiotika.
12. Trombola eller emboliska händelser såsom en cerebrovaskulär olycka inklusive övergående ischemiska attacker under de senaste 6 månaderna.
13. Lungblödning/blödningshändelse > eller lika med CTCAE v4. Grad 2 inom 4 veckor efter första dosen av studieläkemedlet.
14. Alla andra blödningar/blödningar > eller lika med CTCAE v4. Grad 3 inom 4 veckor efter första dosen av studieläkemedlet.
15. Allvarligt icke-läkande sår, sår eller benfraktur.
16. Bevis på blödningsdiates eller koagulopati under de senaste 6 månaderna.
17. Känd eller misstänkt allergi mot sorafenib eller något annat medel som ges under denna studie.
18. Missbruk av droger, medicinska, psykologiska eller sociala tillstånd som kan störa patientens deltagande i studien eller utvärderingen av studieresultaten inklusive kända problem med bristande efterlevnad av studieförsök.
19. Användning av stark CYP3A4-inducerare.