Sorafenib plus 5-azacitidin Počáteční léčba pacientů s akutní myeloidní leukémií (AML) a vysoce rizikovým myelodysplastickým syndromem (RS) s mutací FLT3-ITD

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s neléčenou AML (> nebo rovných 20 % blastů v kostní dřeni a/nebo periferní krvi) nebo vysoce rizikovým MDS (> nebo rovným 10 % blastů v kostní dřeni). A. Pacienti s AML a MDS v anamnéze, kteří již dříve podstoupili léčbu hypomethylačním činidlem (včetně azacytidinu) a/nebo lenalidomidem pro předchozí MDS, jsou způsobilí, pokud se ošetřující lékař domnívá, že účast ve studii je v nejlepším zájmu pacientů. B. Pacienti by měli mít molekulární důkaz přítomnosti mutace FLT3-ITD s molekulární zátěží alespoň 10 %.
2. Věk > nebo rovný 60 let; pacienti mladší 60 let, kteří nejsou vhodní nebo nechtějí podstoupit standardní cytotoxickou chemoterapii, jsou také způsobilí k zařazení.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < nebo roven 2.
4. Adekvátní jaterní (bilirubin < nebo rovný 1,5 x ULN, alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) < nebo rovný 2,5 x ULN a alkalická fosfatáza < nebo rovný 4 x ULN, pokud nesouvisí s leukemickým onemocněním) a ledviny ( funkce kreatininu < nebo rovno 1,5 x ULN).
5. Pacienti musí poskytnout písemný informovaný souhlas.
6. Pacienti museli být mimo terapii MDS po dobu 2 týdnů před vstupem do této studie a museli se zotavit z toxických účinků této terapie alespoň na stupeň 1, pokud neexistuje důkaz rychle progredujícího onemocnění. Použití hydroxymočoviny (jakákoli dávka) nebo ara-C (až do 1 g/m^2 x 2 dávky) u pacientů s rychle proliferativním onemocněním je povoleno před zahájením studijní terapie; tato léčba by měla být přerušena na 24 hodin před zahájením léčby azacitidinem a sorafenibem.
7. Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby se vyvarovaly otěhotnění pomocí vhodné metody antikoncepce (bariérové ​​nebo hormonální metody), a mužům je třeba doporučit, aby během léčby azacitidinem nepočali dítě. Všichni muži a ženy ve fertilním věku musí během studie používat přijatelné metody antikoncepce, jak je popsáno níže: Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zahájením léčby. Muži by měli používat vhodnou antikoncepci po dobu nejméně 30 dnů po posledním podání sorafenibu. Ženy po menopauze (definované jako žádná menstruace po dobu alespoň jednoho roku) a chirurgicky sterilizované ženy nemusí podstupovat těhotenský test. Ženy ve fertilním věku: Doporučení jsou 2 účinné antikoncepční metody během studie.
8. 7. Pokračování: Adekvátní formou antikoncepce jsou dvoubariérové ​​metody (kondomy se spermicidním želé nebo pěnou a bránice se spermicidním želé nebo pěnou), orální, depo provera nebo injekční antikoncepce, nitroděložní tělíska a podvázání vejcovodů. Mužští pacienti s partnerkami, které jsou v plodném věku: Doporučuje se, aby muž a partner používali během studie alespoň 2 účinné antikoncepční metody, jak je popsáno výše.
9. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Před jakýmikoli postupy specifickými pro studii je nutné získat podepsaný informovaný souhlas.
10. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < nebo rovný 1,5. Pacientům, kteří dostávají antikoagulační léčbu látkou, jako je warfarin nebo heparin, může být účast povolena. U pacientů léčených warfarinem by mělo být INR měřeno před zahájením léčby sorafenibem a monitorováno jednou týdně nebo podle místních standardů péče, dokud nebude INR stabilní.

Kritéria vyloučení:

1. Kojící a březí samice.
2. Pacienti s akutní promyelocytární leukémií jsou vyloučeni.
3. Pacienti se známou alergií na sorafenib nebo azacitidin, mannitol nebo kteroukoli jejich složku.
4. Pacienti se známým závažným poškozením gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocněním, které může významně změnit absorpci sorafenibu.
5. Pacienti s jakýmkoli jiným známým onemocněním (kromě karcinomu in situ) nebo souběžným závažným a/nebo nekontrolovaným zdravotním stavem (např. nekontrolovaný diabetes, kardiovaskulární onemocnění včetně městnavého srdečního selhání, infarkt myokardu během 6 měsíců a nekontrolovaná hypertenze, chronické onemocnění ledvin (clearance kreatininu < 20 ml/min podle Cockcroftova a Gaultova vzorce) nebo aktivní nekontrolovaná infekce), které by mohly ohrozit účast ve studii .
6. Pacienti se známou potvrzenou diagnózou HIV infekce nebo aktivní virové hepatitidy (B nebo C).
7. Pacienti, kteří podstoupili jakýkoli větší chirurgický zákrok během 28 dnů před 1. dnem.
8. Pacienti neochotní nebo neschopní dodržovat protokol.
9. Srdeční onemocnění: Městnavé srdeční selhání > třída II New York Heart Association (NYHA). Pacienti nesmí mít nestabilní anginu pectoris (klidové symptomy anginy pectoris) nebo novou anginu pectoris (začala během posledních 3 měsíců) nebo infarkt myokardu během posledních 6 měsíců.
10. Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako systolický krevní tlak > 150? mmHg nebo diastolický tlak > 90 mmHg, a to i přes optimální léčbu.
11. Aktivní klinicky závažná infekce > CTCAE v4, stupeň 2 nekontrolovaná antibiotiky.
12. Trombolické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda včetně přechodných ischemických ataků během posledních 6 měsíců.
13. Plicní krvácení/krvácení > nebo rovné CTCAE v4. Stupeň 2 do 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
14. Jakékoli jiné krvácení/krvácení > nebo rovné CTCAE v4. Stupeň 3 do 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
15. Vážná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
16. Důkazy o krvácivé diatéze nebo koagulopatii během posledních 6 měsíců.
17. Známá nebo suspektní alergie na sorafenib nebo jakoukoli látku podanou v průběhu této studie.
18. Zneužívání návykových látek, zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat účast pacienta ve studii nebo hodnocení výsledků studie, včetně známých problémů s nedodržováním při studiích studie.
19. Použití silného induktoru CYP3A4.