Évaluer les effets de GSK2256294 sur la pression artérielle pulmonaire chez des volontaires sains dans des conditions normoxiques et hypoxiques

Critère d'intégration:

• ÂGE : Entre 18 et 65 ans inclus, au moment de la signature du consentement éclairé
• Échocardiogramme de dépistage d'au moins bonne qualité, sans anomalies cliniquement significatives et avec une régurgitation tricuspide légère à modérée suffisante pour une estimation fiable du PASP, tel que déterminé par le laboratoire central d'échocardiographie ou le cardiologue responsable.
• Dépistage PASP dans la plage normale selon les normes du site
• Sain tel que déterminé par l'enquêteur ou la personne désignée médicalement qualifiée sur la base d'une évaluation médicale comprenant les antécédents médicaux, l'examen physique, les tests de laboratoire et la surveillance cardiaque.
• Un sujet présentant une anomalie clinique ou un ou des paramètre(s) biologique(s) non spécifiquement listé(s) dans les critères d'inclusion ou d'exclusion, en dehors de l'intervalle de référence de la population étudiée ne peut être inclus que si l'investigateur [en concertation avec le Moniteur Médical si requis] acceptez et documentez que la découverte est peu susceptible d'introduire des facteurs de risque supplémentaires et n'interférera pas avec les procédures de l'étude.
• Poids corporel >= 60 kilogrammes et indice de masse corporelle compris entre 19 et 35 kilogrammes par mètre carré (inclus)
• La femme est éligible pour participer si elle a un potentiel non reproductif défini comme suit : femmes pré-ménopausées présentant l'un des éléments suivants : ligature des trompes documentée, procédure d'occlusion des trompes hystéroscopique documentée avec confirmation de suivi de l'occlusion des trompes bilatérale, hystérectomie et ovariectomie bilatérale. Les critères post-ménopausiques sont définis comme 12 mois d'aménorrhée spontanée [dans les cas douteux, un échantillon de sang avec des niveaux simultanés d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et d'estradiol compatibles avec la ménopause (se référer aux plages de référence du laboratoire pour les niveaux de confirmation) ; les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) doivent interrompre leur THS avant le début de l'étude ; pour celles dont le statut ménopausique est incertain, elles devront utiliser l'une des méthodes de contraception hautement efficaces et pourront avoir besoin d'un échantillon de sang pour vérifier les niveaux de FSH/estradiol.
• Les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent se conformer aux exigences de contraception suivantes à partir du moment de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à deux semaines après la dernière dose du médicament à l'étude ; vasectomie avec documentation d'azoospermie ; préservatif masculin plus utilisation par le partenaire de l'une des options contraceptives ci-dessous : implant sous-cutané contraceptif qui répond aux critères d'efficacité de la procédure opératoire standard (SOP), y compris un taux d'échec <1 % par an, comme indiqué sur l'étiquette du produit, dispositif intra-utérin ou système intra-utérin qui répond aux critères d'efficacité des SOP, y compris un taux d'échec inférieur à 1 % par an, comme indiqué sur l'étiquette du produit, Contraceptif oral, combiné ou progestatif seul, Progestatif injectable, Anneau vaginal contraceptif ; patchs contraceptifs percutanés. Ces méthodes de contraception autorisées ne sont efficaces que lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente, correcte et conformément à l'étiquette du produit. L'investigateur est chargé de s'assurer que les sujets comprennent comment utiliser correctement ces méthodes de contraception.
• Capable de donner un consentement éclairé signé tel que décrit dans le protocole, qui comprend le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement et dans le protocole

Critère d'exclusion:

• Sujets porteurs du trait drépanocytaire.
• Antécédents d'hypertension pulmonaire.
• Alanine aminotransférase (ALT) et bilirubine > 1,5 x Limite supérieure de la normale (LSN) (la bilirubine isolée > 1,5 x LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %).
• Antécédents actuels ou chroniques de maladie hépatique, ou anomalies hépatiques ou biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques).
• QTcF > 450 millisecondes (msec) REMARQUE : Le QTc est l'intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque selon la formule de Fridericia (QTcF). La formule spécifique qui sera utilisée pour déterminer l'éligibilité et l'abandon d'un sujet individuel doit être déterminée avant le début de l'étude. En d'autres termes, plusieurs formules différentes ne peuvent pas être utilisées pour calculer le QTc pour un sujet individuel, puis la valeur QTc la plus basse utilisée pour inclure ou exclure le sujet de l'essai. Aux fins de l'analyse des données, QTcF sera utilisé tel que spécifié dans le plan de rapport et d'analyse (RAP).
• Médicaments autorisés et thérapies non médicamenteuses : L'acétaminophène, à des doses de =< 2 grammes/jour, est autorisé à tout moment pendant l'étude. D'autres médicaments concomitants peuvent être envisagés au cas par cas par l'investigateur en consultation avec le moniteur médical GSK. Tous les médicaments concomitants pris pendant l'étude seront enregistrés dans le formulaire de rapport de cas. L'exigence minimale est que le nom du médicament, la dose administrée et les dates d'administration soient enregistrés.
• Médicaments interdits et thérapies non médicamenteuses : les sujets doivent s'abstenir de prendre des médicaments sur ordonnance ou en vente libre (y compris des vitamines et des suppléments alimentaires ou à base de plantes), dans les 7 jours (ou 14 jours si le médicament est un inducteur enzymatique potentiel) ou 5 demi-vies (selon la durée la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la fin de la visite de suivi, sauf si, de l'avis de l'investigateur et du sponsor, le médicament n'interférera pas avec l'étude. - Antécédents de consommation régulière d'alcool dans les 6 mois suivant l'étude définis comme : Pour les sites américains : une consommation hebdomadaire moyenne de > 14 verres pour les hommes ou de > 7 verres pour les femmes. Un verre équivaut à 12 grammes d'alcool : 12 onces (360 millilitres [ml]) de bière, 5 onces (150 ml) de vin ou 1,5 once (45 ml) d'alcool distillé à 80 degrés.
• Taux de cotinine urinaire indicatifs de tabagisme ou d'antécédents ou d'utilisation régulière de produits contenant du tabac ou de la nicotine dans les 6 mois précédant le dépistage
• Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude, ou à leurs composants, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, contre-indique leur participation
• Présence d'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), résultat positif du test d'anticorps anti-hépatite C lors du dépistage ou dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude. Pour les agents immunosuppresseurs puissants, les sujets présentant la présence d'anticorps anti-hépatite B (HBcAb) doivent également être exclus.
• Un dépistage positif de drogue / alcool avant l'étude.
• Un test positif pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Lorsque la participation à l'étude entraînerait un don de sang ou de produits sanguins supérieur à 500 ml dans les 56 jours.
• Le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental dans la période suivante avant le premier jour d'administration de l'étude en cours : 30 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du produit expérimental ( selon la plus longue).
• Exposition à plus de quatre nouvelles entités chimiques dans les 12 mois précédant le premier jour de dosage