Vyhodnotit účinky GSK2256294 na tlak v plicní tepně u zdravých dobrovolníků za normoxických a hypoxických podmínek

Kritéria pro zařazení:

• VĚK: Mezi 18 a 65 lety včetně, v době podpisu informovaného souhlasu
• Screeningový echokardiogram alespoň dobré kvality, bez klinicky významných abnormalit a s mírnou až středně závažnou trikuspidální regurgitací dostatečnou pro spolehlivý odhad PASP, jak stanoví základní echokardiografická laboratoř nebo odpovědný kardiolog.
• Screening PASP v normálním rozsahu podle místních norem
• Zdravý, jak určí zkoušející nebo lékařsky kvalifikovaná pověřená osoba na základě lékařského posouzení včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních testů a monitorování srdce.
• Subjekt s klinickou abnormalitou nebo laboratorním parametrem (parametry), který je/nejsou konkrétně uveden v kritériích pro zařazení nebo vyloučení, mimo referenční rozmezí pro studovanou populaci, může být zahrnut pouze v případě, že zkoušející [po konzultaci s lékařským monitorem, pokud požadované] souhlasit a doložit, že zjištění pravděpodobně nezavede další rizikové faktory a nebude narušovat postupy studie.
• Tělesná hmotnost >= 60 kilogramů a index tělesné hmotnosti v rozmezí 19 - 35 kilogramů na metr čtvereční (včetně)
• Žena je způsobilá k účasti, pokud má nereprodukční potenciál definovaný jako: Premenopauzální ženy s jedním z následujících: dokumentovaná podvázání vejcovodů, dokumentovaná hysteroskopická okluze vejcovodů s následným potvrzením bilaterální okluze vejcovodů, hysterektomie a zdokumentovaná bilaterální ooforektomie. Postmenopauzální kritérium je definováno jako 12 měsíců spontánní amenorey [ve sporných případech krevní vzorek se simultánním podáváním folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a estradiolu v souladu s menopauzou (potvrzující hladiny viz laboratorní referenční rozmezí)]; ženy na hormonální substituční terapii (HRT) musí přerušit HRT před začátkem studie; u těch, jejichž menopauzální stav je na pochybách, bude vyžadováno použití jedné z vysoce účinných metod antikoncepce a možná bude potřeba odebrat vzorek krve ke kontrole hladin FSH/estradiolu.
• Mužské subjekty s partnerkami ve fertilním věku musí splňovat následující požadavky na antikoncepci od doby první dávky studovaného léčiva do dvou týdnů po poslední dávce studovaného léčiva; vazektomie s dokumentací azoospermie; mužský kondom plus partnerské použití jedné z níže uvedených možností antikoncepce: Antikoncepční subdermální implantát, který splňuje kritéria účinnosti standardních operačních postupů (SOP), včetně <1% míry selhání za rok, jak je uvedeno na štítku produktu, nitroděložním tělísku nebo nitroděložním systému která splňuje kritéria účinnosti SOP včetně <1% míry selhání za rok, jak je uvedeno na štítku produktu, perorální antikoncepce, buď kombinovaná, nebo samotný gestagen, injekční gestagen, antikoncepční vaginální kroužek; perkutánní antikoncepční náplasti. Tyto povolené metody antikoncepce jsou účinné pouze tehdy, jsou-li používány důsledně, správně a v souladu s etiketou výrobku. Zkoušející je odpovědný za to, že subjekty rozumí tomu, jak správně používat tyto metody antikoncepce.
• Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, jak je popsáno v protokolu, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři souhlasu a v protokolu

Kritéria vyloučení:

• Subjekty se srpkovitou anémií.
• Plicní hypertenze v anamnéze.
• Alaninaminotransferáza (ALT) a bilirubin >1,5x Horní hranice normy (ULN) (izolovaný bilirubin >1,5xULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35%).
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známé abnormality jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).
• QTcF > 450 milisekund (ms) POZNÁMKA: QTc je interval QT korigovaný na srdeční frekvenci podle Fridericiina vzorce (QTcF). Konkrétní vzorec, který bude použit k určení způsobilosti a přerušení pro jednotlivého subjektu, by měl být stanoven před zahájením studie. Jinými slovy, k výpočtu QTc pro jednotlivého subjektu nelze použít několik různých vzorců a poté nejnižší hodnotu QTc použitou k zahrnutí nebo vyřazení subjektu ze studie. Pro účely analýzy dat bude použito QTcF, jak je uvedeno v plánu hlášení a analýzy (RAP).
• Povolené léky a nelékové terapie: Acetaminofen v dávkách =< 2 gramy/den je povolen k použití kdykoli během studie. Další souběžnou medikaci může zkoušející zvážit případ od případu po konzultaci s GSK Medical Monitor. Všechny souběžně užívané léky užívané během studie budou zaznamenány do formuláře kazuistiky. Minimálním požadavkem je, aby byl zaznamenán název léku, podaná dávka a data podání.
• Zakázané léky a nelékové terapie: Subjekty se musí zdržet užívání léků na předpis nebo léků bez předpisu (včetně vitamínů a dietních nebo rostlinných doplňků) do 7 dnů (nebo 14 dnů, pokud je lék potenciálním induktorem enzymů) nebo 5 poločasů rozpadu. (podle toho, co je delší) před první dávkou studijní medikace až do dokončení následné návštěvy, pokud podle názoru výzkumníka a sponzora nebude medikace zasahovat do studie. - Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od studie definovaná jako: Pro weby v USA: průměrný týdenní příjem > 14 nápojů pro muže nebo > 7 nápojů pro ženy. Jeden nápoj odpovídá 12 gramům alkoholu: 12 uncí (360 mililitrů [ml]) piva, 5 uncí (150 ml) vína nebo 1,5 unce (45 ml) 80 proof destilované lihoviny.
• Hladiny kotininu v moči svědčí o kouření nebo anamnéze nebo pravidelném užívání tabákových výrobků nebo výrobků obsahujících nikotin během 6 měsíců před screeningem
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru kontraindikuje jejich účast
• Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg), pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C při screeningu nebo do 3 měsíců před první dávkou studijní léčby. U silných imunosupresiv by měli být vyloučeni také jedinci s přítomností jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb).
• Pozitivní screening drog/alkoholu před studií.
• Pozitivní test na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV).
• Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v objemu přesahujícím 500 ml během 56 dnů.
• Subjekt se zúčastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dnem dávkování v aktuální studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku ( podle toho, co je delší).
• Expozice více než čtyřem novým chemickým entitám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování