Para evaluar los efectos de GSK2256294 sobre la presión de la arteria pulmonar en voluntarios sanos en condiciones normóxicas e hipóxicas

Criterios de inclusión:

• EDAD: Entre 18 y 65 años inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado
• Ecocardiograma de detección de al menos buena calidad, sin anomalías clínicamente significativas y con insuficiencia tricuspídea leve a moderada suficiente para la estimación confiable de PASP, según lo determine el laboratorio central de ecocardiografía o el cardiólogo responsable.
• Detección de PASP dentro del rango normal de acuerdo con los estándares del sitio
• Saludable según lo determinado por el investigador o la persona designada médicamente calificada en base a una evaluación médica que incluye historial médico, examen físico, pruebas de laboratorio y monitoreo cardíaco.
• Un sujeto con una anormalidad clínica o parámetro(s) de laboratorio que no está(n) específicamente enumerado(s) en los criterios de inclusión o exclusión, fuera del rango de referencia para la población que se está estudiando puede ser incluido solo si el investigador [en consulta con el Monitor Médico si requerido] acepta y documenta que es poco probable que el hallazgo introduzca factores de riesgo adicionales y que no interferirá con los procedimientos del estudio.
• Peso corporal >= 60 kilogramos e índice de masa corporal dentro del rango de 19 - 35 kilogramos por metro cuadrado (inclusive)
• El sujeto femenino es elegible para participar si tiene potencial no reproductivo definido como: Mujeres premenopáusicas con uno de los siguientes: ligadura de trompas documentada, procedimiento de oclusión tubárica histeroscópico documentado con confirmación de seguimiento de oclusión tubárica bilateral, histerectomía y ovariectomía bilateral. El criterio posmenopáusico se define como 12 meses de amenorrea espontánea [en casos cuestionables, una muestra de sangre con niveles simultáneos de hormona estimulante del folículo (FSH) y estradiol compatibles con la menopausia (consulte los rangos de referencia de laboratorio para niveles de confirmación)]; las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) deben suspender su TRH antes del comienzo del estudio; para aquellas cuyo estado menopáusico sea dudoso, se les pedirá que usen uno de los métodos anticonceptivos altamente efectivos y es posible que se les tome una muestra de sangre para verificar los niveles de FSH/estradiol.
• Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben cumplir con los siguientes requisitos de anticoncepción desde el momento de la primera dosis del medicamento del estudio hasta dos semanas después de la última dosis del medicamento del estudio; vasectomía con documentación de azoospermia; condón masculino más uso por parte de la pareja de una de las siguientes opciones anticonceptivas: Implante subdérmico anticonceptivo que cumple con los criterios de eficacia del procedimiento operativo estándar (SOP), incluida una tasa de falla <1% por año, como se indica en la etiqueta del producto, dispositivo intrauterino o sistema intrauterino que cumpla con los criterios de eficacia de SOP, incluida una tasa de falla de <1% por año, como se indica en la etiqueta del producto, Anticonceptivo oral, ya sea combinado o con progestágeno solo, Progestágeno inyectable, Anillo vaginal anticonceptivo; parches anticonceptivos percutáneos. Estos métodos anticonceptivos permitidos solo son efectivos cuando se usan de manera consistente, correcta y de acuerdo con la etiqueta del producto. El investigador es responsable de asegurarse de que los sujetos entiendan cómo usar correctamente estos métodos anticonceptivos.
• Capaz de dar consentimiento informado firmado como se describe en el protocolo, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento y en el protocolo

Criterio de exclusión:

• Sujetos con rasgo drepanocítico.
• Antecedentes de hipertensión pulmonar.
• Alanina aminotransferasa (ALT) y bilirrubina >1,5x Límite superior de la normalidad (ULN) (la bilirrubina aislada >1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina se fracciona y la bilirrubina directa <35%).
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática, o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
• QTcF > 450 milisegundos (mseg) NOTA: El QTc es el intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca según la fórmula de Fridericia (QTcF). La fórmula específica que se utilizará para determinar la elegibilidad y la suspensión de un sujeto individual debe determinarse antes del inicio del estudio. En otras palabras, no se pueden usar varias fórmulas diferentes para calcular el QTc para un sujeto individual y luego se usa el valor de QTc más bajo para incluir o interrumpir al sujeto en el ensayo. Para fines de análisis de datos, se utilizará QTcF como se especifica en el Plan de Informes y Análisis (RAP).
• Medicamentos permitidos y terapias no farmacológicas: se permite el uso de acetaminofén en dosis de =< 2 gramos/día en cualquier momento durante el estudio. El investigador, en consulta con el Monitor Médico de GSK, puede considerar otros medicamentos concomitantes caso por caso. Todos los medicamentos concomitantes tomados durante el estudio se registrarán en el formulario de informe de caso. El requisito mínimo es que se registre el nombre del fármaco, la dosis administrada y las fechas de administración.
• Medicamentos prohibidos y terapias no farmacológicas: los sujetos deben abstenerse de tomar medicamentos recetados o no recetados (incluidas vitaminas y suplementos dietéticos o herbales), dentro de los 7 días (o 14 días si el medicamento es un inductor enzimático potencial) o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del medicamento del estudio hasta la finalización de la visita de seguimiento, a menos que, en opinión del investigador y el patrocinador, el medicamento no interfiera con el estudio. - Historial de consumo regular de alcohol dentro de los 6 meses del estudio definido como: Para sitios de EE. UU.: una ingesta semanal promedio de> 14 tragos para hombres o> 7 tragos para mujeres. Una bebida equivale a 12 gramos de alcohol: 12 onzas (360 mililitros [ml]) de cerveza, 5 onzas (150 ml) de vino o 1,5 onzas (45 ml) de licor destilado de 80 grados.
• Niveles de cotinina en orina indicativos de tabaquismo o antecedentes o uso regular de productos que contienen tabaco o nicotina dentro de los 6 meses anteriores a la selección
• Antecedentes de sensibilidad a cualquiera de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos o antecedentes de alergia a medicamentos u otra alergia que, en opinión del investigador o del Monitor Médico, contraindique su participación.
• Presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C en la selección o en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Para los agentes inmunosupresores potentes, también deben excluirse los sujetos con presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb).
• Una prueba de alcohol/drogas previa al estudio positiva.
• Una prueba positiva para el anticuerpo del Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH).
• Cuando la participación en el estudio resulte en la donación de sangre o productos sanguíneos en exceso de 500 mL dentro de los 56 días.
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación ( el que sea más largo).
• Exposición a más de cuatro nuevas entidades químicas dentro de los 12 meses anteriores al primer día de dosificación