Per valutare gli effetti di GSK2256294 sulla pressione arteriosa polmonare in volontari sani in condizioni normossiche e ipossiche

Criterio di inclusione:

• ETÀ: Tra i 18 ei 65 anni compresi, al momento della firma del consenso informato
• Ecocardiogramma di screening di almeno buona qualità, senza anomalie clinicamente significative e con rigurgito tricuspidale lieve-moderato sufficiente per la stima affidabile di PASP, come determinato dal laboratorio centrale di ecocardiografia o dal cardiologo responsabile.
• Screening PASP entro il range normale secondo gli standard del sito
• Sano come determinato dallo sperimentatore o da un designato medico qualificato sulla base di una valutazione medica che includa anamnesi, esame fisico, test di laboratorio e monitoraggio cardiaco.
• Un soggetto con un'anomalia clinica o parametri di laboratorio che non è/sono specificatamente elencati nei criteri di inclusione o esclusione, al di fuori dell'intervallo di riferimento per la popolazione studiata può essere incluso solo se lo sperimentatore [in consultazione con il Medical Monitor se richiesto] concordare e documentare che è improbabile che il risultato introduca ulteriori fattori di rischio e non interferisca con le procedure dello studio.
• Peso corporeo >= 60 chilogrammi e indice di massa corporea compreso tra 19 e 35 chilogrammi per metro quadrato (inclusi)
• Il soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se presenta un potenziale non riproduttivo definito come: Donne in pre-menopausa con una delle seguenti condizioni: legatura delle tube documentata, procedura di occlusione tubarica isteroscopica documentata con conferma di follow-up dell'occlusione tubarica bilaterale, isterectomia e ovariectomia bilaterale. I criteri della postmenopausa sono definiti come 12 mesi di amenorrea spontanea [in casi dubbi un campione di sangue con livelli simultanei di ormone follicolo-stimolante (FSH) ed estradiolo coerenti con la menopausa (fare riferimento agli intervalli di riferimento di laboratorio per i livelli di conferma)]; le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) devono interrompere la terapia ormonale prima dell'inizio dello studio; per coloro il cui stato di menopausa è in dubbio, sarà richiesto loro di utilizzare uno dei metodi contraccettivi altamente efficaci e potrebbe essere necessario sottoporsi a un prelievo di sangue per controllare i livelli di FSH/estradiolo.
• I soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono rispettare i seguenti requisiti di contraccezione dal momento della prima dose del farmaco in studio fino a due settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio; vasectomia con documentazione di azoospermia; preservativo maschile più uso da parte del partner di una delle seguenti opzioni contraccettive: impianto sottocutaneo contraccettivo che soddisfi i criteri di efficacia della procedura operativa standard (SOP), incluso un tasso di fallimento <1% all'anno, come indicato nell'etichetta del prodotto, nel dispositivo intrauterino o nel sistema intrauterino che soddisfi i criteri di efficacia SOP, incluso un tasso di fallimento <1% all'anno, come indicato nell'etichetta del prodotto, contraccettivo orale, combinato o solo progestinico, progestinico iniettabile, anello vaginale contraccettivo; cerotti contraccettivi percutanei. Questi metodi contraccettivi consentiti sono efficaci solo se utilizzati in modo coerente, corretto e in conformità con l'etichetta del prodotto. Lo sperimentatore è responsabile di garantire che i soggetti comprendano come utilizzare correttamente questi metodi di contraccezione.
• In grado di fornire il consenso informato firmato come descritto nel protocollo, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso e nel protocollo

Criteri di esclusione:

• Soggetti con tratto falciforme.
• Storia di ipertensione polmonare.
• Alanina aminotransferasi (ALT) e bilirubina >1,5x Limite superiore della norma (ULN) (la bilirubina isolata >1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%).
• Storia attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici).
• QTcF > 450 millisecondi (msec) NOTA: Il QTc è l'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca secondo la formula di Fridericia (QTcF). La formula specifica che verrà utilizzata per determinare l'ammissibilità e l'interruzione per un singolo soggetto deve essere determinata prima dell'inizio dello studio. In altre parole, non è possibile utilizzare diverse formule per calcolare il QTc per un singolo soggetto e quindi il valore QTc più basso utilizzato per includere o interrompere il soggetto dallo studio. Ai fini dell'analisi dei dati, QTcF sarà utilizzato come specificato nel Piano di Reporting e Analisi (RAP).
• Farmaci consentiti e terapie non farmacologiche: L'acetaminofene, a dosi di =<2 grammi/giorno è consentito per l'uso in qualsiasi momento durante lo studio. Altri farmaci concomitanti possono essere presi in considerazione caso per caso dallo sperimentatore in consultazione con il GSK Medical Monitor. Tutti i farmaci concomitanti assunti durante lo studio saranno registrati nel modulo di segnalazione del caso. Il requisito minimo è la registrazione del nome del farmaco, della dose somministrata e delle date di somministrazione.
• Farmaci proibiti e terapie non farmacologiche: i soggetti devono astenersi dall'assumere farmaci soggetti a prescrizione o senza prescrizione medica (incluse vitamine e integratori dietetici o erboristici), entro 7 giorni (o 14 giorni se il farmaco è un potenziale induttore enzimatico) o 5 emivite (qualunque sia più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio fino al completamento della visita di follow-up, a meno che, secondo l'opinione dello sperimentatore e dello sponsor, il farmaco non interferisca con lo studio. - Storia del consumo regolare di alcol entro 6 mesi dallo studio definito come: Per i siti statunitensi: un'assunzione settimanale media di> 14 drink per i maschi o> 7 drink per le femmine. Una bevanda equivale a 12 grammi di alcol: 12 once (360 millilitri [ml]) di birra, 5 once (150 ml) di vino o 1,5 once (45 ml) di 80 alcol distillato.
• Livelli di cotinina urinaria indicativi di fumo o storia o uso regolare di prodotti contenenti tabacco o nicotina nei 6 mesi precedenti lo screening
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o loro componenti o una storia di droga o altra allergia che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del Medical Monitor, controindica la loro partecipazione
• - Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), risultato positivo del test anticorpale dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio. Per i potenti agenti immunosoppressori, devono essere esclusi anche i soggetti con presenza di anticorpi core dell'epatite B (HBcAb).
• Uno screening positivo per droghe / alcol pre-studio.
• Un test positivo per l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Laddove la partecipazione allo studio comporterebbe la donazione di sangue o emoderivati ​​in eccesso di 500 ml entro 56 giorni.
• Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio in corso: 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale ( quello che è più lungo).
• Esposizione a più di quattro nuove entità chimiche entro 12 mesi prima del primo giorno di somministrazione