Avaliar os efeitos do GSK2256294 na pressão da artéria pulmonar em voluntários saudáveis ​​sob condições normóxicas e hipóxicas

Critério de inclusão:

• IDADE: Entre 18 e 65 anos inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado
• Ecocardiograma de triagem de pelo menos boa qualidade, sem anormalidades clinicamente significativas e com regurgitação tricúspide leve a moderada suficiente para a estimativa confiável da PASP, conforme determinado pelo laboratório central de ecocardiografia ou cardiologista responsável.
• Triagem PASP dentro da faixa normal de acordo com os padrões do local
• Saudável, conforme determinado pelo investigador ou seu médico qualificado com base em uma avaliação médica, incluindo histórico médico, exame físico, exames laboratoriais e monitoramento cardíaco.
• Um indivíduo com anormalidade clínica ou parâmetro(s) laboratorial(is) que esteja/não esteja especificamente listado nos critérios de inclusão ou exclusão, fora do intervalo de referência para a população em estudo, pode ser incluído apenas se o investigador [em consulta com o Monitor Médico se obrigatório] concorda e documenta que é improvável que o achado introduza fatores de risco adicionais e não interfira nos procedimentos do estudo.
• Peso corporal >= 60 kg e índice de massa corporal na faixa de 19 a 35 kg por metro quadrado (inclusive)
• Indivíduo do sexo feminino é elegível para participar se ela for de potencial não reprodutivo definido como: Mulheres na pré-menopausa com um dos seguintes: laqueadura tubária documentada, procedimento de oclusão tubária histeroscópica documentada com confirmação de acompanhamento de oclusão tubária bilateral, histerectomia e documentado ooforectomia bilateral. Os critérios de pós-menopausa são definidos como 12 meses de amenorréia espontânea [em casos duvidosos, uma amostra de sangue com níveis simultâneos de hormônio folículo estimulante (FSH) e estradiol consistentes com a menopausa (consulte os intervalos de referência do laboratório para níveis de confirmação)]; mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) devem descontinuar sua TRH antes do início do estudo; para aqueles cujo estado de menopausa é duvidoso, eles serão obrigados a usar um dos métodos de contracepção altamente eficazes e podem precisar de uma amostra de sangue para verificar os níveis de FSH/estradiol.
• Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem cumprir os seguintes requisitos de contracepção desde o momento da primeira dose da medicação do estudo até duas semanas após a última dose da medicação do estudo; vasectomia com documentação de azoospermia; preservativo masculino mais uso pelo parceiro de uma das opções contraceptivas abaixo: Implante subdérmico contraceptivo que atende aos critérios de eficácia do Procedimento Operacional Padrão (POP), incluindo uma taxa de falha <1% ao ano, conforme indicado no rótulo do produto, Dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino que atende aos critérios de eficácia do SOP, incluindo uma taxa de falha <1% ao ano, conforme declarado no rótulo do produto, Contraceptivo oral, combinado ou progestágeno isolado, Progestágeno injetável, Anel vaginal contraceptivo; adesivos anticoncepcionais percutâneos. Esses métodos contraceptivos permitidos são eficazes apenas quando usados ​​de forma consistente, correta e de acordo com o rótulo do produto. O investigador é responsável por garantir que os participantes entendam como usar corretamente esses métodos de contracepção.
• Capaz de dar consentimento informado assinado conforme descrito no protocolo, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento e no protocolo

Critério de exclusão:

• Sujeitos com traço falciforme.
• História de hipertensão pulmonar.
• Alanina aminotransferase (ALT) e bilirrubina >1,5x Limite superior do normal (LSN) (bilirrubina isolada >1,5xULN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35%).
• História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos).
• QTcF > 450 milissegundos (mseg) NOTA: O QTc é o intervalo QT corrigido para a frequência cardíaca de acordo com a fórmula de Fridericia (QTcF). A fórmula específica que será usada para determinar a elegibilidade e descontinuação de um sujeito individual deve ser determinada antes do início do estudo. Em outras palavras, várias fórmulas diferentes não podem ser usadas para calcular o QTc para um sujeito individual e, em seguida, o menor valor de QTc usado para incluir ou interromper o sujeito do estudo. Para fins de análise de dados, o QTcF será usado conforme especificado no Plano de Relatório e Análise (RAP).
• Medicamentos permitidos e terapias não medicamentosas: Acetaminofeno, em doses de =< 2 gramas/dia é permitido para uso a qualquer momento durante o estudo. Outra medicação concomitante pode ser considerada caso a caso pelo investigador em consulta com o GSK Medical Monitor. Todos os medicamentos concomitantes tomados durante o estudo serão registrados no formulário de relato de caso. O requisito mínimo é que o nome do medicamento, a dose administrada e as datas de administração sejam registrados.
• Medicamentos proibidos e terapias não medicamentosas: os indivíduos devem se abster de tomar medicamentos prescritos ou não prescritos (incluindo vitaminas e suplementos dietéticos ou fitoterápicos), dentro de 7 dias (ou 14 dias se o medicamento for um potencial indutor enzimático) ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose da medicação do estudo até a conclusão da visita de acompanhamento, a menos que na opinião do investigador e do patrocinador a medicação não interfira no estudo. - Histórico de consumo regular de álcool dentro de 6 meses após o estudo definido como: Para locais nos EUA: ingestão média semanal de >14 drinques para homens ou >7 drinques para mulheres. Uma bebida equivale a 12 gramas de álcool: 12 onças (360 mililitros [ml]) de cerveja, 5 onças (150 ml) de vinho ou 1,5 onças (45 ml) de destilados 80 proof.
• Níveis de cotinina urinária indicativos de tabagismo ou história ou uso regular de produtos contendo tabaco ou nicotina dentro de 6 meses antes da triagem
• Histórico de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou componentes dos mesmos, ou histórico de medicamento ou outra alergia que, na opinião do investigador ou do Monitor Médico, contra-indica sua participação
• Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), resultado positivo do teste de anticorpos da hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo. Para agentes imunossupressores potentes, os indivíduos com presença de anticorpos core da hepatite B (HBcAb) também devem ser excluídos.
• Uma triagem positiva de drogas/álcool pré-estudo.
• Um teste positivo para anticorpos do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
• Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados em excesso de 500 mL em 56 dias.
• O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental ( o que for mais longo).
• Exposição a mais de quatro novas entidades químicas nos 12 meses anteriores ao primeiro dia de dosagem