Effecten evalueren van GSK2256294 op de druk in de longslagader bij gezonde vrijwilligers onder normoxische en hypoxische omstandigheden

Inclusiecriteria:

• LEEFTIJD: Tussen 18 en 65 jaar oud, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming
• Screening-echocardiogram van minimaal goede kwaliteit, zonder klinisch significante afwijkingen, en met lichte tot matige tricuspidalisregurgitatie voldoende voor een betrouwbare schatting van PASP, zoals bepaald door het echocardiografie-kernlaboratorium of de verantwoordelijke cardioloog.
• Screening van PASP binnen het normale bereik volgens de normen van de site
• Gezond zoals vastgesteld door de onderzoeker of medisch gekwalificeerde aangewezen persoon op basis van een medische evaluatie inclusief medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests en hartmonitoring.
• Een proefpersoon met een klinische afwijking of laboratoriumparameter(s) die niet specifiek is/zijn vermeld in de inclusie- of exclusiecriteria, buiten het referentiebereik voor de onderzochte populatie, mag alleen worden opgenomen als de onderzoeker [in overleg met de medische monitor als vereist] ga ermee akkoord en documenteer dat het onwaarschijnlijk is dat de bevinding extra risicofactoren zal introduceren en de onderzoeksprocedures niet zal verstoren.
• Lichaamsgewicht >= 60 kilogram en body mass index binnen het bereik van 19 - 35 kilogram per vierkante meter (inclusief)
• Vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als ze niet-reproductief potentieel heeft, gedefinieerd als: Pre-menopauzale vrouwen met een van de volgende: gedocumenteerde afbinding van de eileiders, gedocumenteerde hysteroscopische tubaire occlusieprocedure met follow-up bevestiging van bilaterale eileidersocclusie, hysterectomie en gedocumenteerde bilaterale ovariëctomie. Postmenopauzale criteria worden gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe [in twijfelachtige gevallen een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon (FSH) en oestradiolspiegels die overeenkomen met de menopauze (raadpleeg laboratoriumreferentiebereiken voor bevestigende niveaus)]; vrouwen die hormoonvervangingstherapie (HST) krijgen, moeten hun HST stopzetten vóór aanvang van het onderzoek; voor degenen bij wie de menopauzestatus twijfelachtig is, zullen ze een van de zeer effectieve anticonceptiemethoden moeten gebruiken en moet er mogelijk een bloedmonster worden genomen om de FSH-/oestradiolspiegels te controleren.
• Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten voldoen aan de volgende anticonceptie-eisen vanaf het moment van de eerste dosis studiemedicatie tot twee weken na de laatste dosis studiemedicatie; vasectomie met documentatie van azoöspermie; mannencondoom plus partnergebruik van een van de onderstaande anticonceptie-opties: Contraceptief subdermaal implantaat dat voldoet aan de Standard Operating Procedure (SOP)-effectiviteitscriteria, waaronder een faalpercentage van <1% per jaar, zoals vermeld op het productlabel, intra-uterien apparaat of intra-uterien systeem die voldoet aan de SOP-effectiviteitscriteria, waaronder een faalpercentage van <1% per jaar, zoals vermeld op het productlabel, oraal anticonceptiemiddel, gecombineerd of alleen met progestageen, injecteerbaar progestageen, anticonceptieve vaginale ring; percutane anticonceptiepleisters. Deze toegestane anticonceptiemethoden zijn alleen effectief als ze consistent, correct en in overeenstemming met het productetiket worden gebruikt. De onderzoeker is ervoor verantwoordelijk dat proefpersonen begrijpen hoe ze deze anticonceptiemethoden op de juiste manier kunnen gebruiken.
• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven zoals beschreven in het protocol, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier en in het protocol

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen met sikkelcelkenmerk.
• Geschiedenis van pulmonale hypertensie.
• Alanineaminotransferase (ALAT) en bilirubine >1,5x bovengrens van normaal (ULN) (geïsoleerd bilirubine >1,5xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%).
• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte, of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen).
• QTcF > 450 milliseconden (msec) OPMERKING: De QTc is het QT-interval gecorrigeerd voor hartslag volgens de formule van Fridericia (QTcF). De specifieke formule die zal worden gebruikt om te bepalen of een individuele proefpersoon in aanmerking komt voor of moet worden stopgezet, moet worden bepaald voordat met het onderzoek wordt begonnen. Met andere woorden, verschillende formules kunnen niet worden gebruikt om de QTc voor een individuele proefpersoon te berekenen en vervolgens de laagste QTc-waarde te gebruiken om de proefpersoon in het onderzoek op te nemen of te beëindigen. Voor data-analyse zal QTcF worden gebruikt zoals gespecificeerd in het Rapportage- en Analyseplan (RAP).
• Toegestane medicijnen en niet-medicamenteuze therapieën: Acetaminophen, in doses van =< 2 gram/dag is toegestaan ​​voor gebruik op elk moment tijdens het onderzoek. Andere gelijktijdige medicatie kan geval per geval worden overwogen door de onderzoeker in overleg met de GSK Medical Monitor. Alle gelijktijdige medicatie die tijdens het onderzoek wordt ingenomen, wordt geregistreerd in het casusrapportformulier. De minimale vereiste is dat de naam van het geneesmiddel, de toegediende dosis en de toedieningsdata worden geregistreerd.
• Verboden medicijnen en niet-medicamenteuze therapieën: proefpersonen moeten zich onthouden van het nemen van voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicijnen (inclusief vitamines en voedings- of kruidensupplementen), binnen 7 dagen (of 14 dagen als het medicijn een potentiële enzyminductor is) of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot voltooiing van het vervolgbezoek, tenzij naar de mening van de onderzoeker en sponsor de medicatie het onderzoek niet zal verstoren. - Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden na het onderzoek, gedefinieerd als: Voor locaties in de VS: een gemiddelde wekelijkse inname van >14 drankjes voor mannen of >7 drankjes voor vrouwen. Eén drankje staat gelijk aan 12 gram alcohol: 12 ons (360 milliliter [ml]) bier, 5 ons (150 ml) wijn of 1,5 ons (45 ml) 80 proof gedistilleerde dranken.
• Urine-cotininespiegels indicatief voor roken of voorgeschiedenis of regelmatig gebruik van tabaks- of nicotinebevattende producten binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, of componenten daarvan of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, hun deelname contra-indiceert
• Aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), positief hepatitis C-antilichaamtestresultaat bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Voor krachtige immunosuppressiva moeten proefpersonen met aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) ook worden uitgesloten.
• Een positieve drugs-/alcoholscreening voorafgaand aan de studie.
• Een positieve test voor antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
• Waar deelname aan het onderzoek zou resulteren in donatie van bloed of bloedproducten van meer dan 500 ml binnen 56 dagen.
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende periode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in het huidige onderzoek: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct ( welke langer is).
• Blootstelling aan meer dan vier nieuwe chemische entiteiten binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag