Bewertung der Auswirkungen von GSK2256294 auf den Lungenarteriendruck bei gesunden Freiwilligen unter normoxischen und hypoxischen Bedingungen

Einschlusskriterien:

• ALTER: Zwischen 18 und einschließlich 65 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
• Screening-Echokardiogramm von mindestens guter Qualität, ohne klinisch signifikante Anomalien und mit leichter bis mittelschwerer Trikuspidalinsuffizienz, die für die zuverlässige Einschätzung von PASP ausreicht, wie vom Echokardiographie-Kernlabor oder verantwortlichen Kardiologen bestimmt.
• PASP-Screening innerhalb des normalen Bereichs gemäß Standortstandards
• Gesund, wie vom Prüfarzt oder einem medizinisch qualifizierten Beauftragten festgestellt, basierend auf einer medizinischen Bewertung, einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Labortests und Herzüberwachung.
• Ein Proband mit einer klinischen Anomalie oder Laborparametern, die nicht ausdrücklich in den Einschluss- oder Ausschlusskriterien aufgeführt sind, außerhalb des Referenzbereichs für die untersuchte Population, darf nur dann aufgenommen werden, wenn der Prüfer [in Absprache mit dem medizinischen Monitor, falls erforderlich] zustimmen und dokumentieren, dass der Befund wahrscheinlich keine zusätzlichen Risikofaktoren einführt und die Studienverfahren nicht beeinträchtigt.
• Körpergewicht >= 60 Kilogramm und Body-Mass-Index im Bereich 19 - 35 Kilogramm pro Quadratmeter (einschließlich)
• Weibliche Probanden sind zur Teilnahme berechtigt, wenn sie ein nicht reproduktives Potenzial haben, definiert als: Prämenopausale Frauen mit einer der folgenden Eigenschaften: dokumentierte Tubenligatur, dokumentiertes hysteroskopisches Tubenverschlussverfahren mit anschließender Bestätigung des bilateralen Tubenverschlusses, Hysterektomie und dokumentiert bilaterale Ovarektomie. Postmenopausale Kriterien sind definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe [in fraglichen Fällen eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) und Östradiolspiegel entsprechend der Menopause (siehe Laborreferenzbereiche für bestätigende Spiegel)]; Frauen unter Hormonersatztherapie (HRT) müssen ihre HRT vor Studienbeginn absetzen; Personen, deren Wechseljahre zweifelhaft sind, müssen eine der hochwirksamen Verhütungsmethoden anwenden und möglicherweise eine Blutprobe entnehmen lassen, um den FSH-/Östradiolspiegel zu überprüfen.
• Männliche Probanden mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter müssen die folgenden Verhütungsvorschriften ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienmedikation bis zwei Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation einhalten; Vasektomie mit Nachweis einer Azoospermie; männliches Kondom plus Partner Verwendung einer der folgenden Verhütungsoptionen: Subdermales Verhütungsimplantat, das die Wirksamkeitskriterien der Standardarbeitsanweisung (SOP) erfüllt, einschließlich einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr, wie auf dem Produktetikett angegeben, Intrauterinpessar oder Intrauterinsystem das die SOP-Wirksamkeitskriterien erfüllt, einschließlich einer Versagensrate von <1 % pro Jahr, wie auf dem Produktetikett angegeben, Orales Kontrazeptivum, entweder kombiniert oder Gestagen allein, Injizierbares Gestagen, Kontrazeptiver Vaginalring; perkutane Verhütungspflaster. Diese erlaubten Verhütungsmethoden sind nur wirksam, wenn sie konsequent, korrekt und in Übereinstimmung mit der Produktkennzeichnung angewendet werden. Der Prüfarzt ist dafür verantwortlich sicherzustellen, dass die Probanden verstehen, wie diese Verhütungsmethoden richtig anzuwenden sind.
• In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung wie im Protokoll beschrieben abzugeben, was die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständnisformular und im Protokoll aufgeführt sind

Ausschlusskriterien:

• Subjekte mit Sichelzellanzeichen.
• Geschichte der pulmonalen Hypertonie.
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Bilirubin >1,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (isoliertes Bilirubin >1,5xULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin <35 %).
• Aktuelle oder chronische Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine).
• QTcF > 450 Millisekunden (ms) HINWEIS: QTc ist das um die Herzfrequenz korrigierte QT-Intervall gemäß der Fridericia-Formel (QTcF). Die spezifische Formel, die verwendet wird, um die Eignung und den Abbruch für ein einzelnes Fach zu bestimmen, sollte vor Beginn der Studie festgelegt werden. Mit anderen Worten, es können nicht mehrere verschiedene Formeln verwendet werden, um das QTc für einen einzelnen Probanden zu berechnen und dann der niedrigste QTc-Wert, der verwendet wird, um den Probanden in die Studie aufzunehmen oder aus der Studie auszuschließen. Für Zwecke der Datenanalyse wird QTcF gemäß den Angaben im Berichts- und Analyseplan (RAP) verwendet.
• Zulässige Medikamente und nicht-medikamentöse Therapien: Acetaminophen in Dosen von < 2 Gramm/Tag ist jederzeit während der Studie erlaubt. Andere Begleitmedikationen können von Fall zu Fall vom Prüfarzt in Absprache mit dem GSK Medical Monitor in Betracht gezogen werden. Alle während der Studie eingenommenen Begleitmedikationen werden im Fallberichtsformular erfasst. Die Mindestanforderung besteht darin, dass der Arzneimittelname, die verabreichte Dosis und die Verabreichungsdaten aufgezeichnet werden.
• Verbotene Medikamente und nicht-medikamentöse Therapien: Die Probanden müssen innerhalb von 7 Tagen (oder 14 Tagen, wenn das Medikament ein potenzieller Enzyminduktor ist) oder 5 Halbwertszeiten auf die Einnahme von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten (einschließlich Vitaminen und Nahrungsergänzungsmitteln oder Kräuterzusätzen) verzichten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum Abschluss des Nachsorgebesuchs, es sei denn, nach Meinung des Prüfarztes und des Sponsors wird die Medikation die Studie nicht beeinträchtigen. - Vorgeschichte des regelmäßigen Alkoholkonsums innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als: Für US-Standorte: eine durchschnittliche wöchentliche Einnahme von > 14 Getränken für Männer oder > 7 Getränken für Frauen. Ein Getränk entspricht 12 Gramm Alkohol: 12 Unzen (360 Milliliter [ml]) Bier, 5 Unzen (150 ml) Wein oder 1,5 Unzen (45 ml) 80 % destillierte Spirituosen.
• Cotininspiegel im Urin, die auf Rauchen oder Vorgeschichte oder regelmäßigen Konsum von tabak- oder nikotinhaltigen Produkten innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening hindeuten
• Vorgeschichte der Empfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikamente oder Komponenten davon oder Vorgeschichte von Medikamenten oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors ihre Teilnahme kontraindizieren
• Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), positives Hepatitis-C-Antikörpertestergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Bei starken Immunsuppressiva sollten auch Patienten mit Hepatitis-B-Core-Antikörpern (HBcAb) ausgeschlossen werden.
• Ein positiver Drogen-/Alkoholscreening vor der Studie.
• Ein positiver Test auf Antikörper gegen das Human Immunodeficiency Virus (HIV).
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb von 56 Tagen zu einer Spende von Blut oder Blutprodukten von mehr als 500 ml führen würde.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Dosierungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist).
• Exposition gegenüber mehr als vier neuen chemischen Substanzen innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Verabreichungstag