MMV390048 Contre l'infection précoce au stade sanguin à Plasmodium Falciparum chez les participants en bonne santé
Une étude de preuve de concept pour évaluer l'effet du MMV390048 contre l'infection précoce au stade sanguin à Plasmodium Falciparum chez des participants en bonne santé.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Étude utilisant une infection palustre induite au stade sanguin pour caractériser l'activité de MMV390048 contre l'infection précoce au stade sanguin à Plasmodium falciparum. Il y aura deux ou plusieurs cohortes de 8 sujets. Dans la première cohorte, une dose unique de 20 mg de MMV390048 sera étudiée. En fonction des données obtenues, la dose dans la cohorte 2 peut être ajustée mais ne dépassera pas la dose maximale tolérée (ou la dose la plus élevée atteinte sur la base d'un plafond d'exposition prédéfini) telle que déterminée dans une étude à dose unique croissante en cours. Chaque participant sera inoculé au jour 0 avec environ 1 800 parasites viables d'érythrocytes humains infectés par Plasmodium falciparum par voie intraveineuse. En ambulatoire, les participants seront surveillés quotidiennement jusqu'à ce qu'ils soient positifs pour la présence de parasites du paludisme. Une fois positifs, ils seront surveillés deux fois par jour jusqu'au traitement, pour détecter les événements indésirables et l'apparition précoce et inattendue de symptômes, de signes ou de signes parasitologiques de paludisme. Le jour désigné pour le début du traitement, les participants seront admis dans l'unité d'étude et surveillés. Le seuil de début du traitement sera lorsque la quantification de tous les participants est ≥ 1 000 parasites/mL. Si la quantification d'un participant est ≥ 5 000 parasites/mL, et est accompagnée d'un score de symptômes cliniques > 5, ou si des signes cliniques ou parasitologiques de paludisme se produisent chez un participant avant que tous les participants n'aient atteint le seuil de traitement (quantification de ≥ 1 000) , le traitement de ce participant commencera dans un délai de 24 h.
Après le traitement avec MMV390048, les participants seront suivis en hospitalisation pendant au moins 72 heures pour garantir la tolérance du traitement et la réponse clinique, puis en ambulatoire s'ils sont cliniquement en bonne santé pour surveiller la sécurité et l'élimination des parasites du paludisme. Le traitement obligatoire avec Riamet® (artéméther-luméfantrine) commencera le jour 16 (± 3 jours) après le traitement de l'étude, sauf si requis plus tôt. Une intervention précoce peut se produire si des réponses médiocres ou des réponses rapides sont observées après le traitement par le MMV390048. Ceci afin d'assurer la sécurité des participants et d'éviter les désagréments des participants si des données utiles ne peuvent pas être obtenues. Un traitement préventif avec Riamet® peut débuter chaque fois que nécessaire. Les participants seront traités avec une dose unique (45 mg) de primaquine (Primacin™) à la fin de leur traitement Riamet® si des gamétocytes sont identifiés, afin d'assurer une élimination complète de tous les gamétocytes présents.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Queensland
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Brisbane, Queensland, Australie, 4006
- Q-Pharm Clinics, Royal Brisbane and Women's Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Participants qui ne vivent pas seuls du jour 0 jusqu'à au moins la fin du traitement antipaludique, et qui sont joignables et disponibles pendant toute la durée de l'essai (≤4 mois)
- Poids corporel ≥ 50 kg, indice de masse corporelle entre 18,0 et 32,0 kg/m2, inclus
- En bonne santé selon l'évaluation clinique
- Signes vitaux normaux
- Électrocardiogramme normal à 12 dérivations
- Tests de laboratoire dans la plage normale
- Accepte d'utiliser une méthode de contraception à double barrière comprenant un préservatif plus un diaphragme ou un préservatif plus un dispositif intra-utérin ou un préservatif plus un contraceptif hormonal oral / transdermique / injectable stable par partenaire féminin pendant ≥ 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 90 jours après la dernière dose
- Consentement éclairé écrit avant toute procédure d'étude
Critère d'exclusion:
- Antécédents de paludisme ou participation à une précédente étude de provocation du paludisme
- Ne doit pas avoir voyagé ou vécu plus de 2 semaines dans une zone d'endémie palustre au cours des 12 derniers mois ni prévoir de s'y rendre pendant l'étude
- Preuve d'un risque accru de maladie cardiovasculaire
- Antécédents de splénectomie
- Présence/antécédents d'hypersensibilité médicamenteuse ou de maladie allergique diagnostiquée et traitée ou antécédents de réaction allergique grave, d'anaphylaxie ou de convulsions suite à toute vaccination ou perfusion
- Présence de maladies chroniques graves actuelles / suspectées telles que maladie cardiaque ou auto-immune, diabète, maladie neurologique évolutive, malnutrition sévère, maladie hépatique ou rénale aiguë ou évolutive, psoriasis, polyarthrite rhumatoïde, asthme, épilepsie ou trouble obsessionnel compulsif, carcinome cutané à l'exclusion des cancers de la peau propagés tels que le carcinome basocellulaire et épidermoïde, la schizophrénie, la maladie bipolaire ou d'autres diagnostics psychiatriques chroniques graves (invalidants)
- Histoire de la photosensibilité
- Antécédents de schizophrénie, de maladie bipolaire ou d'un autre diagnostic psychiatrique chronique grave (invalidant), y compris la dépression ou la prise de médicaments psychiatriques ou l'hospitalisation au cours des 5 dernières années pour une maladie psychiatrique, des antécédents de tentative de suicide ou d'isolement pour danger pour soi/autrui
- Maux de tête et/ou migraine fréquents, nausées et/ou vomissements récurrents (≥2/mois)
- Maladie infectieuse aiguë/fièvre dans les 5 jours précédant l'inoculation de parasites du paludisme
- Maladie aiguë dans 4 semaines de présélection pouvant compromettre la sécurité du sujet
- Toute maladie intercurrente importante, en particulier hépatique, rénale, cardiaque, pulmonaire, neurologique, rhumatologique ou auto-immune par anamnèse, examen physique ou test de laboratoire
- Maladie cliniquement significative ou toute condition qui pourrait affecter la distribution ou l'excrétion de l'absorption du médicament
- Participation à toute étude expérimentale au cours des 12 dernières semaines
- Tout prélèvement/don de sang au cours des 8 dernières semaines
- Refus de différer le don de sang pendant 6 mois
- Tout don de sang, dans 1 mois avant l'inclusion.
- Exigence médicale pour l'immunoglobuline intraveineuse ou la transfusion sanguine
- A déjà reçu une transfusion sanguine
- Hypotension orthostatique symptomatique, quelle que soit la diminution de la pression artérielle, ou hypotension orthostatique asymptomatique
- Antécédents ou présence d'abus d'alcool (≥ 40 g par jour) ou d'accoutumance à la drogue, ou toute utilisation antérieure par voie intraveineuse d'une substance illicite
- Fumer ≥5 cigarettes ou équivalent/jour et ne pas pouvoir arrêter de fumer pendant la période de confinement
- Graines de pavot en présélection 24h
- Consommation excessive de bases de xanthine, y compris red bull, chocolat
- Tout médicament (y compris le millepertuis) dans les 14 jours précédant l'étude ou dans les 5 fois la demi-vie du médicament si elle est plus longue
- Vaccination au cours des 28 derniers jours
- Tous les corticostéroïdes, anti-inflammatoires, immunomodulateurs ou anticoagulants. Tout traitement immunosuppresseur actuel ou antérieur, y compris les stéroïdes systémiques, y compris l'hormone corticotrope ou les stéroïdes inhalés à des doses associées à la suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou l'utilisation chronique de corticostéroïdes inhalés à haute puissance
- Traitement systémique récent ou en cours avec un antibiotique / antipaludéen potentiel
- Susceptible d'être non conforme ou incapable de coopérer
- Non joignable en cas d'urgence pendant toute la durée et pendant 2 semaines après la fin de l'étude
- Personnel directement impliqué dans la conduite de l'étude
- Sans bon accès veineux périphérique
- Positif pour : antigène de surface de l'hépatite B, anticorps anti-nucléocapside de l'hépatite B, anticorps anti-virus de l'hépatite C ou anticorps anti-virus de l'immunodéficience humaine 1/2
- déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase
- Test de dépistage de drogue dans l'urine ou test d'urine ou d'haleine à l'alcool positif
- Risque cardiaque/QT : allongement préexistant connu de l'intervalle QTcB/QTcF considéré comme cliniquement significatif. Antécédents familiaux de mort subite ou d'allongement congénital de l'intervalle QT corrigé ou allongement congénital connu de l'intervalle QT corrigé ou toute affection clinique connue pour allonger l'intervalle QT corrigé. Antécédents d'arythmies cardiaques symptomatiques ou de bradycardie cliniquement pertinente. Troubles électrolytiques, en particulier hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie. Anomalie cliniquement pertinente de l'électrocardiogramme à 12 dérivations lors du dépistage ou qui interférera avec l'analyse, ou antécédents d'anomalies cliniquement significatives
- Hypersensibilité connue au MMV390048 ou à l'un de ses excipients ou aux 4-aminoquinoléines, à l'artéméther ou à d'autres dérivés de l'artémisinine, à la luméfantrine ou à d'autres arylaminoalcools
- Refus de s'abstenir d'agrumes (pamplemousse, orange de Séville, etc.) ou de jus, ainsi que d'aliments/boissons contenant de la quinine pendant la période d'étude
- Intolérance au lactose
- Refus de restreindre l'exposition à la lumière directe du soleil pendant l'étude. Doit utiliser des lunettes de soleil et un écran solaire pour la période d'étude
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Science basique
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Cohorte 1
La cohorte 1 recevra une dose unique de 20 mg de MMV390048.
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Fourni sous forme de poudre à préparer sous forme de suspension à usage oral
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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MMV390048 Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (AUClast) jusqu'au jour 21 après l'administration de la dose
Délai: À la pré-dose, et 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 (J1), 30, 36, 48 (J2), 72 (J3) et 144 heures (J6) et Jours 8, 10, 14, 18 et J21.
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Relation pharmacocinétique-pharmacodynamique du MMV390048 sur la clairance des parasites Plasmodium falciparum du sang chez les participants en bonne santé après une infection par des parasites au stade sanguin. L'aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps, du temps zéro au dernier point temporel mesuré. |
À la pré-dose, et 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 (J1), 30, 36, 48 (J2), 72 (J3) et 144 heures (J6) et Jours 8, 10, 14, 18 et J21.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de réduction des parasites (PRR) après le traitement par le MMV390048
Délai: Du dosage jusqu'au Jour 21 Post-dose
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La clairance de la parasitémie palustre par la mesure de la réaction en chaîne par polymérase (PCR).
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Du dosage jusqu'au Jour 21 Post-dose
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MMV390048 Concentration plasmatique maximale (Cmax)
Délai: À la pré-dose, et 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 (J1), 30, 36, 48 (J2), 72 (J3) et 144 heures (J6) et Jours 8, 10, 14, 18 et J21.
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Concentration plasmatique maximale (Cmax) de MMV390048
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À la pré-dose, et 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 (J1), 30, 36, 48 (J2), 72 (J3) et 144 heures (J6) et Jours 8, 10, 14, 18 et J21.
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MMV390048 Temps jusqu'à la concentration plasmatique maximale (Tmax)
Délai: Du dosage jusqu'au Jour 21 Post-dose
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Temps jusqu'à la concentration plasmatique maximale (Tmax) du MMV390048
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Du dosage jusqu'au Jour 21 Post-dose
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: James McCarthy, Dr., Q-Pharm Pty Limited
Publications et liens utiles
Publications générales
- Sinxadi P, Donini C, Johnstone H, Langdon G, Wiesner L, Allen E, Duparc S, Chalon S, McCarthy JS, Lorch U, Chibale K, Mohrle J, Barnes KI. Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Antimalarial Activity of the Novel Plasmodium Phosphatidylinositol 4-Kinase Inhibitor MMV390048 in Healthy Volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2020 Mar 24;64(4):e01896-19. doi: 10.1128/AAC.01896-19. Print 2020 Mar 24.
- Burel JG, Apte SH, McCarthy JS, Doolan DL. Plasmodium vivax but Not Plasmodium falciparum Blood-Stage Infection in Humans Is Associated with the Expansion of a CD8+ T Cell Population with Cytotoxic Potential. PLoS Negl Trop Dis. 2016 Dec 8;10(12):e0005031. doi: 10.1371/journal.pntd.0005031. eCollection 2016 Dec.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- QP14C11
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