MMV390048 contra infecção inicial por Plasmodium Falciparum em estágio sanguíneo em participantes saudáveis
Um estudo de prova de conceito para avaliar o efeito do MMV390048 contra a infecção inicial por Plasmodium Falciparum em participantes saudáveis.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Estudo usando infecção induzida por malária em estágio sanguíneo para caracterizar a atividade de MMV390048 contra infecção inicial por Plasmodium falciparum em estágio sanguíneo. Haverá duas ou mais coortes de 8 indivíduos. Na primeira coorte será investigada uma dose única de 20 mg de MMV390048. Dependendo dos dados obtidos, a dose na Coorte 2 pode ser ajustada, mas não excederá a dose máxima tolerada (ou a dose mais alta alcançada com base em um limite de exposição predefinido), conforme determinado em um estudo contínuo de dose ascendente única. Cada participante será inoculado no Dia 0 com ~1.800 parasitas viáveis de eritrócitos humanos infectados por Plasmodium falciparum por via intravenosa. Em nível ambulatorial, os participantes serão monitorados diariamente até que seja positivo para a presença de parasitas da malária. Uma vez positivos, eles serão monitorados duas vezes ao dia até o tratamento, para eventos adversos e início inesperado de sintomas, sinais ou evidências parasitológicas de malária. No dia designado para o início do tratamento, os participantes serão admitidos na unidade de estudo e monitorados. O limite para início do tratamento será quando a quantificação de todos os participantes for ≥ 1.000 parasitas/mL. Se a quantificação de qualquer participante for ≥ 5.000 parasitas/mL e for acompanhada por uma pontuação de sintomas clínicos > 5, ou se ocorrer evidência clínica ou parasitológica de malária em qualquer participante antes de todos os participantes atingirem o limiar de tratamento (quantificação de ≥ 1.000) , então o tratamento desse participante começará dentro de um período de 24 horas.
Após o tratamento com MMV390048, os participantes serão acompanhados como pacientes internados por pelo menos 72 horas para garantir a tolerância ao tratamento e a resposta clínica, depois em regime ambulatorial se clinicamente bem para monitoramento da segurança e eliminação dos parasitas da malária. O tratamento obrigatório com Riamet® (arteméter-lumefantrina) começará no dia 16 (±3 dias) após o tratamento do estudo, a menos que seja necessário antes. A intervenção precoce pode ocorrer se forem observadas respostas fracas ou respostas rápidas após o tratamento com MMV390048. Isso é para garantir a segurança do participante e evitar inconveniências caso dados úteis não possam ser obtidos. O tratamento preventivo com Riamet® pode começar sempre que necessário. Os participantes serão tratados com uma dose única (45 mg) de primaquina (Primacin™) no final do tratamento com Riamet® se gametócitos forem identificados, para garantir a eliminação completa de quaisquer gametócitos presentes.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Queensland
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Brisbane, Queensland, Austrália, 4006
- Q-Pharm Clinics, Royal Brisbane and Women's Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Participantes que não moram sozinhos desde o dia 0 até pelo menos o final do tratamento antimalárico e estão contatáveis e disponíveis durante o estudo (≤4 meses)
- Peso corporal ≥50kg, índice de massa corporal entre 18,0 e 32,0 kg/m2, inclusive
- Saudável por avaliação clínica
- Sinais vitais normais
- Eletrocardiograma normal de 12 derivações
- Exames de laboratório na faixa normal
- Concorda em usar um método anticoncepcional de barreira dupla, incluindo preservativo mais diafragma ou preservativo mais dispositivo intrauterino ou preservativo mais contraceptivo hormonal estável oral/transdérmico/injetável por parceira por ≥14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo até 90 dias após a última dose
- Consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento do estudo
Critério de exclusão:
- Histórico de malária ou participação em um estudo de desafio de malária anterior
- Não deve ter viajado ou vivido > 2 semanas em uma área endêmica de malária nos últimos 12 meses, nem planeja viajar para uma durante o estudo
- Evidência de aumento do risco de doença cardiovascular
- Histórico de esplenectomia
- Presença/história de hipersensibilidade a drogas ou doença alérgica diagnosticada e tratada ou história de reação alérgica grave, anafilaxia ou convulsões após qualquer vacinação ou infusão
- Presença de doenças crônicas graves atuais/suspeitas, como doença cardíaca ou autoimune, diabetes, doença neurológica progressiva, desnutrição grave, doença hepática ou renal aguda ou progressiva, psoríase, artrite reumatóide, asma, epilepsia ou transtorno obsessivo-compulsivo, carcinoma de pele excluindo não- cânceres de pele transmissíveis, como carcinoma basocelular e espinocelular, esquizofrenia, doença bipolar ou outro diagnóstico psiquiátrico crônico grave (incapacitante)
- Histórico de fotossensibilidade
- História de esquizofrenia, doença bipolar ou outro diagnóstico psiquiátrico crônico grave (incapaz), incluindo depressão ou uso de drogas psiquiátricas ou hospitalização nos últimos 5 anos por doença psiquiátrica, história de tentativa de suicídio ou confinamento por perigo para si mesmo/outros
- Dor de cabeça frequente e/ou enxaqueca, náuseas e/ou vômitos recorrentes (≥2/mês)
- Doença infecciosa aguda/febre em 5 dias de pré-inoculação com parasitas da malária
- Doença aguda em 4 semanas antes da triagem que pode comprometer a segurança do sujeito
- Qualquer doença intercorrente significativa, em particular doença hepática, renal, cardíaca, pulmonar, neurológica, reumatológica ou autoimune por história, exame físico ou teste de laboratório
- Doença clinicamente significativa ou qualquer condição que possa afetar a distribuição ou excreção da absorção do medicamento
- Participação em qualquer estudo investigativo nas últimas 12 semanas
- Qualquer coleta/doação de sangue nas últimas 8 semanas
- Não quer adiar a doação de sangue por 6 meses
- Qualquer doação de sangue, em 1 mês antes da inclusão.
- Exigência médica para imunoglobulina intravenosa ou transfusão de sangue
- Já teve uma transfusão de sangue
- Hipotensão postural sintomática, independentemente da diminuição da pressão arterial, ou hipotensão postural assintomática
- História ou presença de abuso de álcool (≥40g por dia) ou hábito de drogas, ou qualquer uso intravenoso anterior de uma substância ilícita
- Fumar ≥5 cigarros ou equivalente/dia e não conseguir parar de fumar durante o período de confinamento
- Sementes de papoula em pré-triagem 24h
- Consumo excessivo de bases xantínicas, incluindo red bull, chocolate
- Qualquer medicamento (incluindo erva de São João) em 14 dias antes do estudo ou dentro de 5 vezes a meia-vida do medicamento, se for mais longo
- Vacinação nos últimos 28 dias
- Quaisquer corticosteróides, anti-inflamatórios, imunomoduladores ou anticoagulantes. Qualquer terapia imunossupressora atual ou anterior, incluindo esteróides sistêmicos, incluindo hormônio adrenocorticotrófico ou esteróides inalatórios em dosagens associadas à supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal ou uso crônico de corticosteróides inalados de alta potência
- Terapia sistêmica recente ou atual com um antibiótico/potencial antimalárico
- Provável não conformidade ou incapaz de cooperar
- Não contatável em caso de emergência durante e por 2 semanas após o final do estudo
- Funcionários diretamente envolvidos na condução do estudo
- Sem bom acesso venoso periférico
- Positivo para: antígeno de superfície da hepatite B, anticorpos núcleo anti-hepatite B, anticorpos anti-vírus da hepatite C ou anticorpos anti-vírus da imunodeficiência humana 1/2
- deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase
- Triagem de drogas na urina positiva ou urina de álcool ou teste de respiração
- Risco cardíaco/QT: Prolongamento pré-existente conhecido do intervalo QTcB/QTcF considerado clinicamente significativo. História familiar de morte súbita ou de prolongamento congênito do intervalo QT corrigido ou prolongamento congênito conhecido do intervalo QT corrigido ou qualquer condição clínica conhecida por prolongar o intervalo QT corrigido. História de arritmias cardíacas sintomáticas ou com bradicardia clinicamente relevante. Distúrbios eletrolíticos, particularmente hipocalemia, hipocalcemia ou hipomagnesemia. Anormalidade do eletrocardiograma de 12 derivações clinicamente relevante na triagem ou que irá interferir na análise, ou história de anormalidades clinicamente significativas
- Hipersensibilidade conhecida ao MMV390048 ou a qualquer um de seus excipientes ou 4-aminoquinolinas, arteméter ou outros derivados da artemisinina, lumefantrina ou outros arilaminoálcoois
- Relutância em se abster de frutas cítricas (toranja, laranja de Sevilha, etc.) ou suco, bem como alimentos/bebidas contendo quinina durante o período do estudo
- Intolerância a lactose
- Não está disposto a restringir a exposição à luz solar direta durante o estudo. Deve usar óculos escuros e protetor solar durante o período de estudo
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Coorte 1
A coorte 1 receberá uma dose única de 20mg MMV390048.
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Fornecido como um pó para ser preparado como uma suspensão para uso oral
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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MMV390048 Área sob a curva de concentração plasmática versus tempo (AUClast) até o dia 21 pós-dose
Prazo: Na pré-dose, e 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 (D1), 30, 36, 48 (D2), 72 (D3) e 144 horas (D6) e Dias 8, 10, 14, 18 e D21.
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Relação farmacocinética-farmacodinâmica de MMV390048 na depuração de parasitas Plasmodium falciparum do sangue em participantes saudáveis após infecção com parasitas em estágio sanguíneo. A área sob a curva de tempo de concentração plasmática desde o tempo zero até o último ponto de tempo medido. |
Na pré-dose, e 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 (D1), 30, 36, 48 (D2), 72 (D3) e 144 horas (D6) e Dias 8, 10, 14, 18 e D21.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de redução de parasitas (PRR) após o tratamento com MMV390048
Prazo: Da dosagem até o Dia 21 Pós-dose
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A eliminação da parasitemia da malária pela medição da Reação em Cadeia da Polimerase (PCR).
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Da dosagem até o Dia 21 Pós-dose
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MMV390048 Concentração Máxima de Plasma (Cmax)
Prazo: Na pré-dose, e 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 (D1), 30, 36, 48 (D2), 72 (D3) e 144 horas (D6) e Dias 8, 10, 14, 18 e D21.
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Concentração plasmática máxima (Cmax) de MMV390048
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Na pré-dose, e 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 (D1), 30, 36, 48 (D2), 72 (D3) e 144 horas (D6) e Dias 8, 10, 14, 18 e D21.
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MMV390048 Tempo para Concentração Máxima de Plasma (Tmax)
Prazo: Da dosagem até o Dia 21 Pós-dose
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Tempo para concentração plasmática máxima (Tmax) de MMV390048
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Da dosagem até o Dia 21 Pós-dose
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: James McCarthy, Dr., Q-Pharm Pty Limited
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Sinxadi P, Donini C, Johnstone H, Langdon G, Wiesner L, Allen E, Duparc S, Chalon S, McCarthy JS, Lorch U, Chibale K, Mohrle J, Barnes KI. Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Antimalarial Activity of the Novel Plasmodium Phosphatidylinositol 4-Kinase Inhibitor MMV390048 in Healthy Volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2020 Mar 24;64(4):e01896-19. doi: 10.1128/AAC.01896-19. Print 2020 Mar 24.
- Burel JG, Apte SH, McCarthy JS, Doolan DL. Plasmodium vivax but Not Plasmodium falciparum Blood-Stage Infection in Humans Is Associated with the Expansion of a CD8+ T Cell Population with Cytotoxic Potential. PLoS Negl Trop Dis. 2016 Dec 8;10(12):e0005031. doi: 10.1371/journal.pntd.0005031. eCollection 2016 Dec.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- QP14C11
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