MMV390048 contra la infección temprana por Plasmodium falciparum en estadio sanguíneo en participantes sanos
Un estudio de prueba de concepto para evaluar el efecto de MMV390048 contra la infección temprana por Plasmodium falciparum en etapa sanguínea en participantes sanos.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Estudio usando infección de paludismo en etapa sanguínea inducida para caracterizar la actividad de MMV390048 contra la infección temprana en etapa sanguínea por Plasmodium falciparum. Habrá dos o más cohortes de 8 sujetos. En la primera cohorte se investigará una dosis única de 20 mg de MMV390048. Dependiendo de los datos obtenidos, la dosis en la Cohorte 2 puede ajustarse pero no excederá la dosis máxima tolerada (o la dosis más alta alcanzada según un límite de exposición predefinido) según lo determinado en un estudio de dosis única ascendente en curso. Cada participante será inoculado el día 0 con ~ 1800 parásitos viables de eritrocitos humanos infectados con Plasmodium falciparum por vía intravenosa. De forma ambulatoria, los participantes serán monitoreados diariamente hasta que sean positivos para la presencia de parásitos de la malaria. Una vez que sean positivos, serán monitoreados dos veces al día hasta el tratamiento, para detectar eventos adversos y la aparición temprana inesperada de síntomas, signos o evidencia parasitológica de malaria. El día designado para el comienzo del tratamiento, los participantes serán admitidos en la unidad de estudio y monitoreados. El umbral para el inicio del tratamiento será cuando la cuantificación de todos los participantes sea ≥ 1.000 parásitos/mL. Si la cuantificación de cualquier participante es ≥ 5000 parásitos/mL, y se acompaña de una puntuación de síntomas clínicos > 5, o si se presenta evidencia clínica o parasitológica de paludismo en algún participante antes de que todos los participantes hayan alcanzado el umbral de tratamiento (cuantificación de ≥ 1000) , entonces el tratamiento de ese participante comenzará dentro de un período de 24 h.
Después del tratamiento con MMV390048, los participantes recibirán un seguimiento como pacientes hospitalizados durante al menos 72 horas para garantizar la tolerancia al tratamiento y la respuesta clínica, y luego de forma ambulatoria si están clínicamente bien para monitorear la seguridad y la eliminación de los parásitos de la malaria. El tratamiento obligatorio con Riamet® (arteméter-lumefantrina) comenzará el día 16 (±3 días) después del tratamiento del estudio, a menos que se requiera antes. La intervención temprana puede ocurrir si se observan respuestas deficientes o respuestas rápidas después del tratamiento con MMV390048. Esto es para garantizar la seguridad de los participantes y evitar molestias a los participantes si no se pueden obtener datos útiles. El tratamiento preventivo con Riamet® puede comenzar siempre que sea necesario. Los participantes serán tratados con una dosis única (45 mg) de primaquina (Primacin™) al final de su tratamiento con Riamet® si se identifican gametocitos, para garantizar la eliminación completa de cualquier gametocitos presente.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Queensland
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Brisbane, Queensland, Australia, 4006
- Q-Pharm Clinics, Royal Brisbane and Women's Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Participantes que no vivan solos desde el día 0 hasta al menos el final del tratamiento con medicamentos antipalúdicos, y que sean localizables y estén disponibles durante la duración del ensayo (≤4 meses)
- Peso corporal ≥50 kg, índice de masa corporal entre 18,0 y 32,0 kg/m2, inclusive
- Saludable por evaluación clínica
- Signos vitales normales
- Electrocardiograma normal de 12 derivaciones
- Pruebas de laboratorio en rango normal
- Está de acuerdo en usar un método anticonceptivo de doble barrera que incluye condón más diafragma o condón más dispositivo intrauterino o condón más anticonceptivo hormonal estable oral/transdérmico/inyectable por parte de la pareja femenina durante ≥14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio hasta 90 días después de la última dosis
- Consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de estudio
Criterio de exclusión:
- Antecedentes de paludismo o participación en un estudio previo de provocación del paludismo
- No debe haber viajado o vivido más de 2 semanas en un área endémica de malaria en los últimos 12 meses ni planear viajar a uno durante el estudio
- Evidencia de un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular
- Historia de la esplenectomía
- Presencia/antecedentes de hipersensibilidad al fármaco o enfermedad alérgica diagnosticada y tratada o antecedentes de una reacción alérgica grave, anafilaxia o convulsiones después de cualquier vacunación o infusión
- Presencia de enfermedades crónicas graves actuales o sospechadas, como enfermedad cardíaca o autoinmune, diabetes, enfermedad neurológica progresiva, desnutrición grave, enfermedad hepática o renal aguda o progresiva, psoriasis, artritis reumatoide, asma, epilepsia o trastorno obsesivo compulsivo, carcinoma de piel, excluyendo enfermedades no cánceres de piel propagables, como el carcinoma de células basales y de células escamosas, la esquizofrenia, la enfermedad bipolar u otros diagnósticos psiquiátricos crónicos graves (incapacitantes)
- Historia de la fotosensibilidad
- Historial de esquizofrenia, enfermedad bipolar u otro diagnóstico psiquiátrico crónico grave (incapacitante), que incluye depresión o recibir medicamentos psiquiátricos u hospitalización en los últimos 5 años por enfermedad psiquiátrica, historial de intento de suicidio o confinamiento por peligro para uno mismo/otros
- Dolor de cabeza y/o migraña frecuentes, náuseas y/o vómitos recurrentes (≥2/mes)
- Enfermedad infecciosa aguda/fiebre en los 5 días previos a la inoculación con parásitos de la malaria
- Enfermedad aguda en 4 semanas de preselección que puede comprometer la seguridad del sujeto
- Cualquier enfermedad intercurrente significativa, en particular enfermedad hepática, renal, cardíaca, pulmonar, neurológica, reumatológica o autoinmune según la historia clínica, el examen físico o las pruebas de laboratorio.
- Enfermedad clínicamente significativa o cualquier condición que pueda afectar la absorción, distribución o excreción del fármaco.
- Participación en cualquier estudio de investigación en las últimas 12 semanas
- Cualquier muestra/donación de sangre en las últimas 8 semanas
- No está dispuesto a diferir la donación de sangre durante 6 meses
- Cualquier donación de sangre, en 1 mes antes de la inclusión.
- Requerimiento médico de inmunoglobulina intravenosa o transfusión de sangre
- Alguna vez ha tenido una transfusión de sangre
- Hipotensión postural sintomática, independientemente de la disminución de la presión arterial, o hipotensión postural asintomática
- Antecedentes o presencia de abuso de alcohol (≥40 g por día) o habituación a las drogas, o cualquier uso previo por vía intravenosa de una sustancia ilícita
- Fumar ≥5 cigarrillos o equivalente/día y no poder dejar de fumar durante el período de confinamiento
- Semillas de amapola en preselección de 24 horas
- Consumo excesivo de bases de xantina, incluyendo red bull, chocolate
- Cualquier medicamento (incluida la hierba de San Juan) en los 14 días previos al estudio o dentro de 5 veces la vida media del medicamento si es más prolongada
- Vacunación en los últimos 28 días
- Cualquier corticoides, antiinflamatorios, inmunomoduladores o anticoagulantes. Cualquier terapia inmunosupresora actual o anterior, incluidos los esteroides sistémicos, incluida la hormona adrenocorticotrófica o los esteroides inhalados en dosis asociadas con la supresión del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal o el uso crónico de corticosteroides inhalados de alta potencia.
- Tratamiento sistémico reciente o actual con un antibiótico/antipalúdico potencial
- Es probable que no cumpla o no pueda cooperar
- No localizable en caso de emergencia durante y durante 2 semanas después del final del estudio.
- Personal directamente involucrado en la realización del estudio
- Sin buen acceso venoso periférico
- Positivo para: antígeno de superficie de la hepatitis B, anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B, anticuerpos contra el virus de la hepatitis C o anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana 1/2
- deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
- Prueba de detección de drogas en orina o prueba de alcohol en orina o aliento positiva
- Riesgo cardíaco/QT: Prolongación preexistente conocida del intervalo QTcB/QTcF considerada clínicamente significativa. Antecedentes familiares de muerte súbita o de prolongación congénita del intervalo QT corregido o prolongación congénita conocida del intervalo QT corregido o cualquier condición clínica conocida que prolongue el intervalo QT corregido. Antecedentes de arritmias cardíacas sintomáticas o con bradicardia clínicamente relevante. Alteraciones electrolíticas, particularmente hipopotasemia, hipocalcemia o hipomagnesemia. Anomalía en el electrocardiograma de 12 derivaciones clínicamente relevante en la selección o que interferirá con el análisis, o antecedentes de anomalías clínicamente significativas
- Hipersensibilidad conocida a MMV390048 o cualquiera de sus excipientes o 4-aminoquinolinas, arteméter u otros derivados de la artemisinina, lumefantrina u otros arilaminoalcoholes
- Falta de voluntad para abstenerse de cítricos (pomelo, naranja de Sevilla, etc.) o jugo, así como alimentos/bebidas que contienen quinina durante el período de estudio
- Intolerancia a la lactosa
- No está dispuesto a restringir la exposición a la luz solar directa durante el estudio. Debe usar lentes de sol y bloqueador solar para el período de estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Cohorte 1
La cohorte 1 recibirá una dosis única de 20 mg de MMV390048.
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Se presenta en forma de polvo para preparar como suspensión para uso oral.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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MMV390048 Área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo (AUClast) hasta el día 21 después de la dosis
Periodo de tiempo: Antes de la dosis y 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 (D1), 30, 36, 48 (D2), 72 (D3) y 144 horas (D6) y Días 8, 10, 14, 18 y D21.
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Relación farmacocinética-farmacodinámica de MMV390048 en la eliminación de parásitos Plasmodium falciparum de la sangre en participantes sanos después de la infección con parásitos en estadio sanguíneo. El área bajo la curva de tiempo de concentración de plasma desde el tiempo cero hasta el último punto de tiempo medido. |
Antes de la dosis y 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 (D1), 30, 36, 48 (D2), 72 (D3) y 144 horas (D6) y Días 8, 10, 14, 18 y D21.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de reducción de parásitos (PRR) después del tratamiento con MMV390048
Periodo de tiempo: Desde la dosificación hasta el Día 21 Posdosis
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La eliminación de la parasitemia de la malaria mediante la medición de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
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Desde la dosificación hasta el Día 21 Posdosis
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MMV390048 Concentración plasmática máxima (Cmax)
Periodo de tiempo: Antes de la dosis y 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 (D1), 30, 36, 48 (D2), 72 (D3) y 144 horas (D6) y Días 8, 10, 14, 18 y D21.
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Concentración plasmática máxima (Cmax) de MMV390048
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Antes de la dosis y 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 (D1), 30, 36, 48 (D2), 72 (D3) y 144 horas (D6) y Días 8, 10, 14, 18 y D21.
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MMV390048 Tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmax)
Periodo de tiempo: Desde la dosificación hasta el Día 21 Posdosis
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Tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmax) de MMV390048
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Desde la dosificación hasta el Día 21 Posdosis
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: James McCarthy, Dr., Q-Pharm Pty Limited
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Sinxadi P, Donini C, Johnstone H, Langdon G, Wiesner L, Allen E, Duparc S, Chalon S, McCarthy JS, Lorch U, Chibale K, Mohrle J, Barnes KI. Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Antimalarial Activity of the Novel Plasmodium Phosphatidylinositol 4-Kinase Inhibitor MMV390048 in Healthy Volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2020 Mar 24;64(4):e01896-19. doi: 10.1128/AAC.01896-19. Print 2020 Mar 24.
- Burel JG, Apte SH, McCarthy JS, Doolan DL. Plasmodium vivax but Not Plasmodium falciparum Blood-Stage Infection in Humans Is Associated with the Expansion of a CD8+ T Cell Population with Cytotoxic Potential. PLoS Negl Trop Dis. 2016 Dec 8;10(12):e0005031. doi: 10.1371/journal.pntd.0005031. eCollection 2016 Dec.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Otros números de identificación del estudio
- QP14C11
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