MMV390048 Gegen Plasmodium Falciparum-Blutstadium-Infektion im Frühstadium bei gesunden Teilnehmern
Eine Proof-of-Concept-Studie zur Bewertung der Wirkung von MMV390048 gegen eine Infektion im frühen Blutstadium mit Plasmodium Falciparum bei gesunden Teilnehmern.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Studie unter Verwendung einer induzierten Malariainfektion im Blutstadium, um die Aktivität von MMV390048 gegen eine Infektion im frühen Blutstadium mit Plasmodium falciparum zu charakterisieren. Es wird zwei oder mehr Kohorten von 8 Probanden geben. In der ersten Kohorte wird eine Einzeldosis von 20 mg MMV390048 untersucht. Abhängig von den erhaltenen Daten kann die Dosis in Kohorte 2 angepasst werden, überschreitet jedoch nicht die maximal tolerierte Dosis (oder die höchste erreichte Dosis basierend auf einer vordefinierten Expositionsobergrenze), die in einer laufenden Studie mit ansteigender Einzeldosis bestimmt wurde. Jeder Teilnehmer wird am Tag 0 mit ~1.800 lebensfähigen Parasiten von mit Plasmodium falciparum infizierten menschlichen Erythrozyten intravenös geimpft. Auf ambulanter Basis werden die Teilnehmer täglich überwacht, bis sie positiv auf das Vorhandensein von Malariaparasiten getestet werden. Sobald sie positiv sind, werden sie bis zur Behandlung zweimal täglich auf unerwünschte Ereignisse und das unerwartete frühe Auftreten von Symptomen, Anzeichen oder parasitologischen Anzeichen von Malaria überwacht. Am Tag des Behandlungsbeginns werden die Teilnehmer in die Studieneinheit aufgenommen und überwacht. Der Schwellenwert für den Behandlungsbeginn ist, wenn die Quantifizierung aller Teilnehmer ≥ 1.000 Parasiten/ml beträgt. Wenn die Quantifizierung eines Teilnehmers ≥ 5.000 Parasiten/ml beträgt und von einem klinischen Symptom-Score > 5 begleitet wird oder wenn bei einem Teilnehmer klinische oder parasitologische Anzeichen von Malaria auftreten, bevor alle Teilnehmer die Behandlungsschwelle erreicht haben (Quantifizierung von ≥ 1.000) , dann beginnt die Behandlung dieses Teilnehmers innerhalb von 24 Stunden.
Nach der Behandlung mit MMV390048 werden die Teilnehmer mindestens 72 Stunden lang stationär nachbeobachtet, um die Verträglichkeit der Behandlung und das klinische Ansprechen sicherzustellen, und dann ambulant, wenn sie klinisch gesund sind, um die Sicherheit und Beseitigung von Malariaparasiten zu überwachen. Die obligatorische Behandlung mit Riamet® (Artemether-Lumefantrin) beginnt am Tag 16 (±3 Tage) nach der Studienbehandlung, sofern nicht früher erforderlich. Ein frühzeitiges Eingreifen kann erfolgen, wenn nach der Behandlung mit MMV390048 entweder ein schlechtes Ansprechen oder ein schnelles Ansprechen beobachtet wird. Dies soll die Sicherheit der Teilnehmer gewährleisten und Unannehmlichkeiten für die Teilnehmer vermeiden, wenn keine nützlichen Daten erhalten werden können. Eine vorbeugende Behandlung mit Riamet® kann bei Bedarf begonnen werden. Die Teilnehmer werden am Ende ihrer Riamet®-Behandlung mit einer Einzeldosis (45 mg) Primaquin (Primacin™) behandelt, wenn Gametozyten identifiziert werden, um eine vollständige Beseitigung aller vorhandenen Gametozyten sicherzustellen.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
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Queensland
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Brisbane, Queensland, Australien, 4006
- Q-Pharm Clinics, Royal Brisbane and Women's Hospital
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Teilnehmer, die von Tag 0 bis mindestens zum Ende der medikamentösen Behandlung gegen Malaria nicht allein leben und für die Dauer der Studie (≤4 Monate) erreichbar und verfügbar sind
- Körpergewicht ≥50 kg, Body-Mass-Index zwischen 18,0 und 32,0 kg/m2, einschließlich
- Gesund nach klinischer Beurteilung
- Normale Vitalzeichen
- Normales Elektrokardiogramm mit 12 Ableitungen
- Laborwerte im Normbereich
- Stimmt zu, eine doppelte Barrieremethode zur Empfängnisverhütung zu verwenden, einschließlich Kondom plus Diaphragma oder Kondom plus Intrauterinpessar oder Kondom plus stabiles orales / transdermales / injizierbares hormonelles Kontrazeptivum durch die Partnerin für ≥ 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 90 Tage nach der letzten Dosis
- Schriftliche Einverständniserklärung vor jedem Studienverfahren
Ausschlusskriterien:
- Vorgeschichte von Malaria oder Teilnahme an einer früheren Malaria-Challenge-Studie
- Darf in den letzten 12 Monaten nicht in ein Malaria-endemisches Gebiet gereist sein oder dort gelebt haben oder länger als 2 Wochen dort gelebt haben oder planen, während des Studiums dorthin zu reisen
- Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen
- Geschichte der Splenektomie
- Vorhandensein / Vorgeschichte einer Arzneimittelüberempfindlichkeit oder einer diagnostizierten und behandelten allergischen Erkrankung oder Vorgeschichte einer schweren allergischen Reaktion, Anaphylaxie oder Krämpfe nach einer Impfung oder Infusion
- Vorliegen aktueller/vermuteter schwerer chronischer Erkrankungen wie Herz- oder Autoimmunerkrankung, Diabetes, fortschreitende neurologische Erkrankung, schwere Unterernährung, akute oder fortschreitende Leber- oder Nierenerkrankung, Psoriasis, rheumatoide Arthritis, Asthma, Epilepsie oder Zwangsstörung, Hautkarzinom, ausgenommen nicht- übertragbarer Hautkrebs wie Basalzell- und Plattenepithelkarzinom, Schizophrenie, bipolare Erkrankung oder andere schwere (beeinträchtigende) chronische psychiatrische Diagnosen
- Geschichte der Lichtempfindlichkeit
- Vorgeschichte von Schizophrenie, bipolarer Erkrankung oder anderen schweren (behinderten) chronischen psychiatrischen Diagnosen, einschließlich Depression oder Einnahme von Psychopharmaka oder Krankenhausaufenthalt in den letzten 5 Jahren wegen psychiatrischer Erkrankung, Vorgeschichte von Selbstmordversuchen oder Haft wegen Gefahr für sich selbst / andere
- Häufige Kopfschmerzen und/oder Migräne, wiederkehrende Übelkeit und/oder Erbrechen (≥2/Monat)
- Akute Infektionskrankheit/Fieber in 5 Tagen vor der Inokulation mit Malariaparasiten
- Akute Krankheit in 4 Wochen vor dem Screening, die die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen kann
- Jede signifikante interkurrente Erkrankung, insbesondere Leber-, Nieren-, Herz-, Lungen-, neurologische, rheumatologische oder Autoimmunerkrankung nach Anamnese, körperlicher Untersuchung oder Labortest
- Klinisch signifikante Krankheit oder ein Zustand, der die Verteilung oder Ausscheidung der Arzneimittelabsorption beeinflussen könnte
- Teilnahme an einer Untersuchungsstudie in den letzten 12 Wochen
- Jede Blutentnahme/-spende in den letzten 8 Wochen
- Nicht bereit, die Blutspende um 6 Monate aufzuschieben
- Jede Blutspende, in 1 Monat vor der Aufnahme.
- Medizinische Notwendigkeit für intravenöses Immunglobulin oder Bluttransfusion
- Hatte jemals eine Bluttransfusion
- Symptomatische orthostatische Hypotonie, unabhängig vom Blutdruckabfall, oder asymptomatische orthostatische Hypotonie
- Vorgeschichte oder Vorhandensein von Alkoholmissbrauch (≥40 g pro Tag) oder Drogengewöhnung oder früherer intravenöser Konsum einer illegalen Substanz
- Rauchen von ≥ 5 Zigaretten oder Äquivalent pro Tag und nicht in der Lage, während der Haftzeit mit dem Rauchen aufzuhören
- Mohn im 24h Vorscreening
- Übermäßiger Konsum von Xanthinbasen, einschließlich Red Bull, Schokolade
- Alle Medikamente (einschließlich Johanniskraut) innerhalb von 14 Tagen vor der Studie oder innerhalb der 5-fachen Halbwertszeit des Medikaments, falls länger
- Impfung in den letzten 28 Tagen
- Alle Kortikosteroide, Entzündungshemmer, Immunmodulatoren oder Antikoagulanzien. Jede aktuelle oder frühere immunsuppressive Therapie, einschließlich systemischer Steroide einschließlich adrenocorticotropem Hormon oder inhalierter Steroide in Dosierungen, die mit einer Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse verbunden sind, oder der chronischen Anwendung von inhalativen hochwirksamen Kortikosteroiden
- Kürzliche oder aktuelle systemische Therapie mit einem Antibiotikum / potenziellen Malariamittel
- Wahrscheinlich nicht konform oder nicht in der Lage zu kooperieren
- Im Notfall während der gesamten Dauer und 2 Wochen nach Studienende nicht erreichbar
- Mitarbeiter, die direkt an der Studiendurchführung beteiligt sind
- Ohne guten peripheren venösen Zugang
- Positiv für: Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Anti-Hepatitis-B-Core-Antikörper, Anti-Hepatitis-C-Virus-Antikörper oder Anti-Human-Immunschwäche-Virus-1/2-Antikörper
- Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel
- Positiver Urin-Drogentest oder Alkohol-Urin oder Atemtest
- Herz-/QT-Risiko: Bekannte vorbestehende Verlängerung des QTcB/QTcF-Intervalls, die als klinisch signifikant erachtet wird. Familienanamnese von plötzlichem Tod oder angeborener Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls oder bekannter angeborener Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls oder eines klinischen Zustands, von dem bekannt ist, dass er das korrigierte QT-Intervall verlängert. Vorgeschichte von symptomatischen Herzrhythmusstörungen oder mit klinisch relevanter Bradykardie. Elektrolytstörungen, insbesondere Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie. Klinisch relevante 12-Kanal-Elektrokardiogramm-Anomalien beim Screening oder die die Analyse stören, oder klinisch signifikante Anomalien in der Anamnese
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen MMV390048 oder einen seiner sonstigen Bestandteile oder 4-Aminochinoline, Artemether oder andere Artemisinin-Derivate, Lumefantrin oder andere Arylaminoalkohole
- Unwilligkeit, während des Studienzeitraums auf Zitrusfrüchte (Grapefruit, Sevilla-Orange etc.) oder Saft sowie chininhaltige Lebensmittel/Getränke zu verzichten
- Laktoseintoleranz
- Nicht bereit, die Exposition gegenüber direktem Sonnenlicht während der Studie einzuschränken. Während der Studienzeit müssen Sonnenbrille und Sonnencreme verwendet werden
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Kohorte 1
Kohorte 1 erhält eine Einzeldosis von 20 mg MMV390048.
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Wird als Pulver zur Herstellung einer Suspension zur oralen Anwendung geliefert
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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MMV390048 Fläche unter der Plasmakonzentrations-gegen-Zeit-Kurve (AUClast) bis Tag 21 nach der Dosis
Zeitfenster: Vor der Einnahme und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 (D1), 30, 36, 48 (D2), 72 (D3) und 144 Stunden (D6) und Tage 8, 10, 14, 18 und D21.
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Pharmakokinetisch-pharmakodynamische Beziehung von MMV390048 zur Clearance von Plasmodium falciparum-Parasiten aus dem Blut bei gesunden Teilnehmern nach einer Infektion mit Parasiten im Blutstadium. Die Fläche unter der Zeitkurve der Plasmakonzentration vom Zeitpunkt Null bis zum letzten gemessenen Zeitpunkt. |
Vor der Einnahme und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 (D1), 30, 36, 48 (D2), 72 (D3) und 144 Stunden (D6) und Tage 8, 10, 14, 18 und D21.
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Parasitenreduktionsrate (PRR) nach Behandlung mit MMV390048
Zeitfenster: Von der Dosierung bis zum 21. Tag nach der Dosierung
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Die Clearance von Malaria-Parasitämie durch Messung der Polymerase-Kettenreaktion (PCR).
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Von der Dosierung bis zum 21. Tag nach der Dosierung
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MMV390048 Maximale Plasmakonzentration (Cmax)
Zeitfenster: Vor der Einnahme und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 (D1), 30, 36, 48 (D2), 72 (D3) und 144 Stunden (D6) und Tage 8, 10, 14, 18 und D21.
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Maximale Plasmakonzentration (Cmax) von MMV390048
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Vor der Einnahme und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 (D1), 30, 36, 48 (D2), 72 (D3) und 144 Stunden (D6) und Tage 8, 10, 14, 18 und D21.
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MMV390048 Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax)
Zeitfenster: Von der Dosierung bis zum 21. Tag nach der Dosierung
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Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von MMV390048
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Von der Dosierung bis zum 21. Tag nach der Dosierung
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: James McCarthy, Dr., Q-Pharm Pty Limited
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Sinxadi P, Donini C, Johnstone H, Langdon G, Wiesner L, Allen E, Duparc S, Chalon S, McCarthy JS, Lorch U, Chibale K, Mohrle J, Barnes KI. Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Antimalarial Activity of the Novel Plasmodium Phosphatidylinositol 4-Kinase Inhibitor MMV390048 in Healthy Volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2020 Mar 24;64(4):e01896-19. doi: 10.1128/AAC.01896-19. Print 2020 Mar 24.
- Burel JG, Apte SH, McCarthy JS, Doolan DL. Plasmodium vivax but Not Plasmodium falciparum Blood-Stage Infection in Humans Is Associated with the Expansion of a CD8+ T Cell Population with Cytotoxic Potential. PLoS Negl Trop Dis. 2016 Dec 8;10(12):e0005031. doi: 10.1371/journal.pntd.0005031. eCollection 2016 Dec.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- QP14C11
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