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Décodage de l'expression du suppresseur de tumeur P2RX7 dans la muqueuse colique inflammatoire et maligne (P2RX7)

15 mars 2024 mis à jour par: Centre Hospitalier Universitaire de Nice

Le micro-environnement tumoral inflammatoire est une conséquence et un moteur de la tumorogenèse. D'une part il favorise les réponses immunitaires antitumorales et d'autre part il favorise le développement et la progression des lésions cancéreuses.

Les facteurs régulant l'interaction complexe entre les cellules épithéliales et immunitaires sont encore mal caractérisés. L'ATP extracellulaire (eATP) agissant sur les récepteurs purinergiques P2X7 (P2RX7) est récemment apparu comme une voie de signalisation clé dans la réponse immunitaire.

Des données récentes ont révélé le rôle crucial de P2RX7-NLRP3-Caspase-1 pour l'amorçage des cellules dendritiques (DC) dans le microenvironnement tumoral lors d'un traitement avec certains types de médicaments de chimiothérapie. Malgré cette découverte importante, aucune étude antérieure n'a jusqu'à présent étudié l'effet global in vivo de la modulation P2RX7 dans la carcinogenèse induite par l'inflammation des tissus muqueux.

Notre consortium, doté d'une longue expérience dans le domaine de l'immunologie muqueuse, de l'inflammation et de la signalisation, a déjà démontré que le P2RX7 est exprimé de manière différentielle dans la muqueuse des patients atteints de maladies inflammatoires de l'intestin (MICI) actives et quiescentes, où l'eATP est présent à très concentration élevée, et que P2RX7 contrôle une boucle d'amplification de la réponse inflammatoire (Cesaro et al., 2010). De plus, nous avons découvert que P2RX7 contrôle l'homéostasie, la survie et la fonction des cellules T régulatrices (Hubert et al., 2010). De plus, notre récente démonstration que le déficit en P2RX7 réduit l'inflammation des muqueuses mais augmente de manière inattendue la formation de tumeurs in vivo justifie des efforts supplémentaires pour explorer les mécanismes moléculaires et cellulaires responsables de cet effet et suggère que l'amélioration de la fonction de P2RX7 peut avoir un effet thérapeutique anti-tumoral.

Ces observations soulignent le rôle suppresseur de tumeur du récepteur P2X7, justifient des investigations complémentaires pour mieux comprendre les mécanismes moléculaires responsables de cet effet anti-tumoral et suggèrent que l'amélioration de la fonction de P2X7R pourrait avoir un effet thérapeutique anti-tumoral significatif.

Nos principaux objectifs sont d'explorer le rôle de P2RX7 dans la muqueuse colique saine, inflammatoire et cancéreuse. Pour cela nous allons cartographier l'expression de la protéine P2RX7 et réaliser le génotype des formes P2RX7 dans les maladies inflammatoires et le cancer du côlon.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

50

Phase

  • N'est pas applicable

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • France
    • Alpes-Maritimes
      • Nice, Alpes-Maritimes, France, 06001
        • CHU de Nice

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • · Tous les patients nécessitant une endoscopie dans le cadre d'un cancer colorectal

    • Tous les patients nécessitant une endoscopie digestive basse dans le cadre du diagnostic ou du suivi d'un cancer colorectal, réalisée au CHU de Nice.
    • Réalisation d'un examen médical préalable
    • Obligation pour tous les patients d'être affiliés à la Sécurité Sociale
    • Signature du consentement éclairé

Critère d'exclusion:

  • • Poussée aiguë sévère de la maladie définie par le score de Truelove et Witss ou le score de Lichtiger > 10 (cf annexe)

    • Blessures endoscopiques sévères rendant la pratique de biopsies supplémentaires dangereuses
    • Troubles de la coagulation ou patient sous anti-vitamine K, aspirine ou clopidogrel.
    • Patient présentant une insuffisance rénale, respiratoire, hépatique ou cardiaque non contrôlée
    • Patient connu séropositif au VIH
    • Personnes vulnérables : femmes enceintes ou allaitantes (un test de grossesse sera réalisé), mineurs, majeurs sous tutelle ou curatelles, privés de liberté

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Diagnostique
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Autre: biopsie

Nous utiliserons les biopsies coliques réalisées en gastro-entérologie après avoir obtenu le consentement du patient et l'accord de la commission de protection des personnes. 5 biopsies seront réalisées pour tous les patients sauf ceux atteints d'un cancer du côlon pour lesquels nous ne réalisons que 3 biopsies coliques (1 en zone saine et 2 en zone cancéreuse)

Pour obtenir des résultats statistiquement significatifs, nous établirons les six groupes d'étude suivants, dans la mesure du possible appariés pour l'âge et le sexe :

  • patients en bonne santé;
  • les patients atteints de la maladie de Crohn colique en phase aiguë ;
  • les patients atteints de maladie de Crohn colique en phase chronique ;
  • patients atteints de colite ulcéreuse en phase aiguë;
  • patients atteints de colite ulcéreuse en phase chronique;
  • patients atteints d'un cancer du côlon
Autre: Analyse

Un prélèvement sanguin supplémentaire (10ml) sera effectué le jour de l'hospitalisation pour réaliser les études génomiques à la recherche des mutations de l'ADN constitutionnel des lymphocytes circulants et des mutations acquises de l'ADN circulant.

Nous utiliserons la technique du tissu-microarray pour analyser le niveau d'expression de P2RX7 aussi bien dans les cellules épithéliales que dans les cellules stromales inflammatoires.

Le génotypage sera réalisé en partie sur des biopsies coliques et également sur des prélèvements sanguins (pour démontrer la faisabilité de cette technique beaucoup moins invalidante).

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Analyse de l'expression de P2RX7
Délai: Une fois
L'évaluation du niveau d'expression de P2RX7 sera réalisée par microarray tissulaire (TMA). La MAT est réalisée à partir de biopsies coliques fixées dans du formol à 10 %. Le bouchon de tissu inclus en paraffine sera sélectionné parmi les coupes colorées à l'hématoxyline éosine safran correspondantes. Cette sélection de la zone tissulaire prélevée dans le bloc donneur doit être faite avec soin, conditionnant la qualité du « array ». En pratique, pour chaque patient, 3 Plug de 0,6 mm seront prélevés sur une biopsie réalisée dans un tissu pathologique. Un total de 156 spots TMA de 0,6 mm de diamètre bouchon doivent être inclus selon un plan pré-établi dans un bloc récepteur (constitué de paraffine vierge).
Une fois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Cinq isoformes de la protéine P2RX7
Délai: une fois

Cinq isoformes de la protéine P2RX7 sont décrites et chacune de ses isoformes possède de nombreux polymorphismes nucléotidiques simples (SNP). Parmi les 1754 mutations identifiées, 33 ont été référencées dans des publications Pubmed et 4 sont associées à des maladies telles que l'arthrose, les douleurs chroniques et les leucémies. Ainsi, la fonction de P2X7R peut être affectée par l'expression de variants « gain de fonction » ou « perte de fonction » et il est important de cartographier l'expression de ces variants pour comprendre le rôle de P2X7R dans les maladies inflammatoires de l'intestin et le cancer du côlon.

Un génotypage sera réalisé sur biopsie colique et sur prélèvements sanguins (pour démontrer la faisabilité de cette technique beaucoup moins invalidante). Nous utiliserons la plateforme MassARRAY SNP multiplex (présente dans mon labo d'origine) en suivant les procédures établies par la plateforme.
une fois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Centre Hospitalier Universitaire de Nice

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: HEBUTERNE Xavier, PhD, CHU de Nice, Hôpital Archet, Gastroentérologie

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

9 février 2015

Achèvement primaire (Réel)

15 octobre 2015

Achèvement de l'étude (Réel)

15 décembre 2015

Dates d'inscription aux études

Première soumission

14 novembre 2014

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

14 novembre 2014

Première publication (Estimé)

18 novembre 2014

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

18 mars 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

15 mars 2024

Dernière vérification

1 mars 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 14-AOI-04

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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