Le Réseau canadien des maladies inflammatoires de l'intestin chez les enfants (CIDsCaNN) (CIDsCaNN)

Les MII sont de plus en plus courantes au Canada, particulièrement chez les enfants, même ceux dont les familles ont récemment déménagé de pays où les MII sont rares. Les facteurs génétiques sont connus pour rendre les enfants sensibles aux MII, mais les facteurs environnementaux tout aussi importants sont inconnus. Ce réseau multicentrique rassemble des chercheurs de partout au Canada pour comprendre pourquoi les MII touchent tant d'enfants canadiens. Nous étudierons tous les enfants au moment du diagnostic de MII, en posant des questions sur les expositions environnementales, y compris alimentaires ; obtenir du sang pour évaluer le risque génétique; et des selles pour l'évaluation des micro-organismes qui pourraient jouer un rôle important dans le développement des MII. Les meilleurs traitements pour des types spécifiques de MICI seront déterminés.

Le succès du Réseau dépendra autant de sa capacité à redistribuer les données que de sa capacité à les collecter de manière efficace et précise. Afin d'atteindre les objectifs du réseau liés à l'amélioration des soins et à l'information de la pratique clinique, il est impératif que l'ensemble de données brutes du réseau puisse être rapidement reformaté et re-présenté pour d'abord informer puis faire rapport sur les indicateurs cliniques et de qualité (axés sur le patient). tant au niveau du site que du réseau.

Les échantillons peuvent être stockés indéfiniment afin que, à mesure que des gènes, des biomarqueurs et des microbes supplémentaires soient découverts, leur rôle dans les maladies intestinales puisse être évalué. L'importance de ces échantillons augmente avec le temps, car les résultats des maladies intestinales et du traitement peuvent être suivis. Tel que requis à l'avenir, les études de recherche proposant d'utiliser des données et/ou des échantillons de la biobanque seront soumises à un comité d'étude et au CER (Comité d'éthique de la recherche) pour approbation.

Environ 2 400 participants seront recrutés pour l'étude Networks Inception Cohort. Ils seront suivis depuis le recrutement jusqu'au transfert aux soins pour adultes.

Les participants seront informés au cours du processus de consentement que, comme pour toute étude de recherche, ils peuvent se retirer à tout moment en informant verbalement ou par écrit un membre de l'équipe d'étude. Une demande de retrait peut être pour que tous les échantillons stockés soient retirés, ou il peut s'agir d'une demande pour qu'aucun échantillon supplémentaire ne soit prélevé (bien que des spécimens déjà stockés puissent être conservés).

Considérations relatives à la taille de l'échantillon et à la puissance

La taille de l'échantillon de l'étude est fixée arbitrairement compte tenu du taux d'incidence national, de la durée du recrutement et de la sélection des sites participants. Sur la base du nombre de cas signalés au début et du succès probable de l'engagement, nous prévoyons de recruter environ 400 à 500 patients par an. Ainsi, 1 200 à 1 500 sujets auront au moins 18 mois de données de suivi au cours de la période de subvention de 5 ans. À la fin de l'année 4, nous prévoyons qu'entre 800 et 1 000 sujets auront des résultats à 18 mois, réduisant à 400 ou 500 à 3 ans. L'analyse principale, au sein de chacune des strates décrites, sera un test de proportions, présenté comme un risque relatif. Les chiffres actuels suggèrent que 60 % de la cohorte de l'étude sera atteinte de la maladie de Crohn (MC), et parmi ceux-ci, 20 % L1, 20 % L2, 50 % L3 et 10 % L4b isolé. Environ 20 % des patients atteints de MC sont exposés aux anti-TNF dans les 12 mois. Les informations provenant d'études en cours suggèrent qu'au moins 60 % des patients sont en rémission clinique soutenue au bout de 12 mois. Le RR minimum (taille de l'effet) que nous pourrons démontrer dans toute analyse basée sur la cohorte du réseau, et la confiance (puissance) que nous pouvons avoir dans cette estimation, dépendront du nombre de sujets exposés (cas) dans les strates de l'intérêt et la fréquence des résultats attendus chez les sujets non exposés.

Évaluation de l'exposition environnementale

Nous évaluons systématiquement les facteurs environnementaux qui ont déjà été associés à la maladie inflammatoire de l'intestin dans la littérature et les facteurs supposés être associés à la maladie inflammatoire de l'intestin sur la base des connaissances de la physiopathologie. Tous les patients rempliront le questionnaire complet au moins une fois pendant la durée du suivi. Les questionnaires seront basés sur Internet et remplis par le patient avec l'aide de ses parents, soit à domicile, soit à la clinique.

Nous évaluerons l'effet des expositions environnementales sur les critères de jugement suivants : type, localisation et étendue de la maladie au moment du diagnostic (2) ; la gravité de la maladie au moment du diagnostic et l'évolution clinique ultérieure de la maladie. L'évolution de la maladie sera suivie et finalement classée comme « sévère », « indolente », « rémission clinique continue et soutenue ». Le délai jusqu'aux événements sentinelles (tels que la chirurgie, le début d'un traitement anti-TNF (facteur de nécrose anti-tumorale), le développement d'un comportement pathologique compliquant) sera également enregistré. Nous examinerons l'effet univarié des expositions environnementales répertoriées, y compris l'allaitement, l'utilisation d'antibiotiques et l'exposition au tabagisme passif, à la fois sur le phénotype de base et sur les strates d'évolution ultérieure de la maladie. Des modèles de régression logistique seront construits pour évaluer l'effet potentiel de l'ethnicité (par ex. Sud-Asiatique versus Caucasien) après ajustement pour les expositions environnementales. La MC (maladie de Crohn) et la CU (colite ulcéreuse) seront étudiées séparément. Les estimations de risque seront exprimées sous forme de rapports de cotes avec des intervalles de confiance à 95 %. Pour les événements sentinelles dans les 18 mois suivant le diagnostic, nous appliquerons des méthodes semi-paramétriques et non paramétriques d'analyse de survie, y compris des modèles de régression de Cox, pour évaluer d'abord l'effet de divers facteurs environnementaux stratifiés par origine ethnique, ainsi que l'association race/ascendance après ajustement pour l'environnement. facteurs de risque. La modification potentielle de l'effet de l'ascendance sud-asiatique sur le pronostic des maladies inflammatoires de l'intestin sera formellement évaluée. Enfin, une comparaison par paires sera tentée pour examiner l'effet d'un changement de statut d'exposition sur l'évolution de la maladie inflammatoire de l'intestin.

Évaluation de l'exposition alimentaire

Nous utilisons une combinaison d'évaluation diététique quantitative utilisant le questionnaire de fréquence alimentaire, FFQ (questionnaire de fréquence alimentaire), (modifié pour l'âge de la population étudiée) et une évaluation diététique qualitative utilisant l'indice canadien de saine alimentation modifié (HEIC-2009). Cette approche nous permet de tester l'hypothèse selon laquelle un apport calorique élevé provenant d'aliments transformés et préparés à faible indice glycémique et à forte teneur en matières grasses a un effet facilitateur sur le développement de la maladie inflammatoire de l'intestin. De plus, cela nous permet d'examiner les interactions régime-régime, les interactions régime-gène et les interactions régime-microbiome.

La validité et la reproductibilité du contenu du FFQ (Food Frequency Questionnaire) seront évaluées à l'aide des coefficients de corrélation de Pearson pour les données normalement distribuées et des coefficients de corrélation de Spearman lorsque les données ne sont pas normalement distribuées. L'apport calorique, la qualité de l'alimentation et les composants alimentaires spécifiques tels que les graisses/acides gras spécifiques, les sucres, la vitamine D et les antioxydants seront divisés en quartiles spécifiques à l'âge et au sexe à partir de la distribution des cas de maladies inflammatoires de l'intestin, en fonction du phénotype (colite ulcéreuse et maladie de Crohn maladie) et la gravité de la maladie (indice d'activité de la colite ulcéreuse pédiatrique (PUCAI) et indice d'activité de la maladie de Crohn pédiatrique (PCDAI).) Des modèles de régression logistique seront développés, en ajustant l'âge au moment du recrutement, le sexe, l'origine ethnique et les expositions environnementales supplémentaires (mutuellement ajustés dans les analyses mais mis à jour conformément aux données supplémentaires obtenues grâce à l'examen de l'exposition environnementale, par ex. tabagisme, appendicectomie, amygdalectomie, utilisation de contraceptifs oraux, utilisation d'antibiotiques). Les estimations de risque seront exprimées sous forme de rapport de cotes (OR) avec des intervalles de confiance (IC) correspondants à 95 % pour la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse séparément, ainsi que pour les maladies inflammatoires de l'intestin combinées.

L'équipe du Centre national de coordination et la structure organisationnelle

Le Centre national de coordination du Réseau est situé au Hospital for Sick Children de l'Université de Toronto. L'infrastructure et le soutien des technologies de l'information seront fournis par le service de recherche en TI du SickKids Research Institute. Des ressources supplémentaires « ad hoc » liées au développement/soutien informatique, aux conseils juridiques et à l'assistance biostatistique seront mises à la disposition du centre, au besoin, par l'intermédiaire des ressources de l'Institut de recherche SickKids.

Le Centre national de coordination est responsable de l'intégrité et de l'exhaustivité des données et veille à ce que les sites rendent compte de l'exhaustivité complète et opportune des données. Soutenir les systèmes de collecte et d'enregistrement des données et encourager l'abstraction des données « en temps réel » et la saisie directe des données. Le réseau utilise l'application REDCap (Research Electronic Data Capture) comme plate-forme principale de collecte de données. REDCap est une application Web sécurisée conçue pour prendre en charge la saisie de données pour les études de recherche, fournissant : 1) une interface intuitive pour la saisie de données validées ; 2) pistes d'audit pour le suivi des procédures de manipulation et d'exportation des données ; 3) des procédures d'exportation automatisées pour un téléchargement transparent des données vers des packages statistiques communs ; et 4) les procédures d'importation de données à partir de sources externes. Au sein de la plate-forme de collecte de données, de nombreuses procédures de contrôle des données « en temps réel » et « post hoc » seront mises en œuvre. Les statistiques concernant « l'intégrité des données » seront rapportées au Comité Exécutif sur une base régulière et fréquente. Le Centre national de coordination organisera une formation du personnel spécifique au site au début de l'étude, lorsque de nouveaux employés sont embauchés et lorsque de nouveaux outils ou procédures d'étude importantes sont ajoutés au protocole.

ORGANISATION et GOUVERNANCE du RÉSEAU

Préambule : Au cours de la prochaine période de 5 ans, l'exécutif du réseau visera à fournir à la fois l'opportunité et la gouvernance pour favoriser le développement de nouveaux leaders dans le domaine des MII pédiatriques au Canada ; continuer à diriger la recherche pédiatrique sur les MII; et initier un plan de durabilité du leadership et de la productivité/du financement de la recherche. La diversité au sens large, l'inclusivité et l'engagement seront des valeurs fondamentales pour la performance. Dans l'ensemble, la gouvernance proposée du Réseau a été modifiée comme suit :

1. Un plan de renouvellement régulier du comité exécutif de 3 personnes, qui à l'avenir sera toujours composé de 2 coprésidents et d'un coprésident élu.
2. Un comité directeur (composé de responsables ou co-responsables de comité et de deux représentants supplémentaires en début de carrière) sera formé dans lequel chaque comité sera responsable de domaines académiques spécifiques et développera un processus de renouvellement de son leadership. Le comité directeur se réunira mensuellement et rendra compte au comité exécutif pour mettre à jour les progrès dans leurs domaines de responsabilité et les deux organes conduiront ensemble les activités et les plans du réseau.
3. Une structure de comité plus complète et plus large avec des responsabilités et des livrables clairs.

1) Comité exécutif de 3 personnes Le comité exécutif de 3 personnes est responsable de l'orientation générale, du fonctionnement et des décisions du Réseau. Dans un réseau qui se veut durable, il est obligatoire qu'il y ait un mécanisme de renouvellement et de revitalisation de ce leadership.

Par souci de continuité, à l'approche de la phase 2, l'ancien président (Griffiths) et un coprésident (Mack) de l'ancien comité de gestion du réseau (NMC) resteront au comité exécutif en tant que coprésidents. Un comité de nomination, composé des Drs. David Mack, Anthony Otley et Sally Lawrence, représentant respectivement le centre, l'est et l'ouest du Canada, établiront une liste de candidats pour le poste de coprésident élu qui sera soumis au vote des membres du réseau dans le cadre de l'assemblée annuelle de la fin de l'automne. . Le processus de vote sera établi lors de la réunion du comité directeur à la fin du mois d'août.

En général, à mesure que le réseau se poursuivra à l'avenir, un nouveau coprésident élu siègera au comité exécutif pendant 3 ans (un an en tant que coprésident élu ; deux ans en tant que coprésident), suffisamment longtemps pour permettre le succès en leadership, mais suffisamment courte pour que l'opportunité d'un tel leadership soit ouverte aux nombreuses personnes qualifiées au sein du Réseau, ce qui enrichira la portée et l'impact des efforts du Réseau. Lorsqu'un nouveau président élu rejoint le comité exécutif composé de 3 personnes, le coprésident le plus ancien part, ayant en général servi pendant 3 ans.

Le premier coprésident élu rejoindra les Drs Griffiths et Mack au sein du comité exécutif à la fin de l'automne 2021. Compte tenu de la période cruciale des deux prochaines années, ce comité exécutif restera exceptionnellement en place jusqu'à l'automne 2023 (et non 2022, comme cela se produirait en général). Le départ retardé du Dr Griffiths du comité exécutif et la deuxième élection retardée en conséquence d'un nouveau membre signifieront que le coprésident élu de 2021 servira exceptionnellement à la direction pendant 4 ans au lieu des trois ans habituels.

2) Comité directeur Les membres du comité directeur sont soit des responsables de comité, soit (pour les comités plus importants) des co-responsables, à l'exception de deux postes réservés aux représentants en début de carrière (un représentant la recherche fondamentale ; un représentant la recherche clinique et translationnelle). Ceux-ci sont tous nommés dans la figure. Les représentants en début de carrière, choisis en fonction de leurs capacités, de leurs réalisations et de leurs contributions au Réseau à ce jour, sont affiliés à des comités, mais n'ont pas de responsabilités administratives pour la direction des comités. Il est prévu qu'ils contribueront de manière significative aux discussions du comité directeur dans ces rôles, qui ont été développés dans le cadre de l'engagement du réseau envers la formation et le mentorat de la prochaine génération de leaders.

Lors des réunions conjointes mensuelles des comités directeur et exécutif, les attentes sont 1) que les responsables des comités rendent compte de leurs activités et 2) que tous les membres ensemble discutent et prennent des décisions sur les initiatives du réseau.

Ce changement de structure de gouvernance est effectué pour quatre raisons principales : 1) permettre des interactions plus régulières et plus productives entre les leaders ayant une expertise en investigation clinique et ceux ayant une expertise en recherche fondamentale, étant donné le mandat de la phase 2 d'assurer une utilisation optimale des échantillons biologiques collectés, 2 ) pour permettre la délégation des responsabilités avec responsabilisation, visant ainsi à accroître la transparence et la productivité 3) pour permettre un plus grand engagement des sous-spécialistes canadiens des MII pédiatriques afin de trouver des solutions aux MII pédiatriques, de normaliser davantage les soins et 4) de favoriser le développement de nouvelles et leaders émergents.

3) Structure élargie des comités Comme le montre la figure, la portée de la participation des comités s'est élargie depuis le lancement du réseau pour inclure désormais les soins cliniques et la recherche; Éducation; Engagement et défense des patients ; Formation et mentorat en plus de la recherche fondamentale et translationnelle préalable (mais quelque peu renommée et recentrée); Gestion et intégration des données ; Recherche sur les services de santé. Les comités avec des portefeuilles plus importants auront des co-responsables, avec des responsabilités partagées.

Comité de recherche fondamentale et translationnelle (BTRC) : Co-responsables : Bruce Vallance et Eytan Wine Comité de soins cliniques et de recherche (CCRC) : Co-responsables, Hien Huynh et Wael El-Matary Gestion et intégration des données : Responsable : Thomas Walters Health Services Recherche : Responsable, Eric Benchimol Formation et mentorat : Responsable, Kevan Jacobson Éducation : Co-responsables, Colette Deslandres et Sally Lawrence Engagement et défense des patients : Responsable, Anthony Otley Les principaux objectifs et domaines de responsabilité de chaque comité sont résumés en annexe.

Le Réseau demeure avant tout un réseau de recherche visant à améliorer les résultats cliniques, qu'il s'agisse de l'élaboration de stratégies de prévention des maladies ou de paradigmes de traitement supérieurs. Il s'engage à encourager les individus à poser des questions spécifiques en utilisant l'infrastructure fournie et en s'appuyant sur une base de patients plus large que celle disponible dans les centres individuels. Une plate-forme de gestion de données robuste avec rétroaction des données sur les sites soutiendra la collecte et l'utilisation d'échantillons biologiques pour la recherche fondamentale. Le consentement au couplage des données/échantillons aux données administratives sur la santé facilitera le suivi à long terme. Une amélioration importante de la structure de gouvernance est la diaphonie prévue entre les comités (par exemple, assurer une contribution mutuelle entre les projets du BTRC et du CCRC), qui sera réalisée par le biais des réunions du comité directeur ainsi que par la co-adhésion aux comités principaux.

L'ajout d'initiatives éducatives virtuelles à l'échelle du réseau au cours de la dernière année a démontré qu'il s'agit d'un moyen efficace d'impliquer davantage de médecins, de chercheurs et de professionnels paramédicaux dans le réseau. Nous prévoyons que ces séances éducatives interactives 1) encourageront un plus grand engagement dans la recherche prospective et 2) fourniront un forum où les données générées dans le cadre des études du réseau seront partagées, stimulant ainsi la poursuite de la recherche et bénéficiant aux soins cliniques d'autres patients à l'échelle nationale.

Nous prévoyons que le comité d'engagement et de défense des patients aura un impact similaire au sein du réseau.