Sieć kanadyjskich chorób zapalnych jelit u dzieci (CIDsCaNN) (CIDsCaNN)

Nieswoiste zapalenie jelit jest coraz bardziej powszechne w Kanadzie, szczególnie wśród dzieci, nawet tych, których rodziny niedawno przeniosły się tutaj z krajów, w których nieswoiste zapalenie jelit występuje rzadko. Wiadomo, że czynniki genetyczne czynią dzieci podatnymi na IBD, ale równie ważne czynniki środowiskowe nie są znane. Ta wieloośrodkowa sieć łączy badaczy z całej Kanady, aby zrozumieć, dlaczego IBD dotyka tak wiele kanadyjskich dzieci. Będziemy badać wszystkie dzieci w momencie diagnozy IBD, zadając pytania dotyczące narażenia środowiskowego, w tym dietetycznego; pobranie krwi do oceny ryzyka genetycznego; i kału w celu oceny mikroorganizmów, które mogą mieć znaczenie w rozwoju IBD. Zostaną określone najlepsze metody leczenia określonych typów IBD.

Sukces Sieci będzie zależał w równym stopniu od jej zdolności do redystrybucji danych, co od jej zdolności do ich wydajnego i dokładnego gromadzenia. Aby osiągnąć cele Sieci związane z poprawą opieki i informowaniem praktyki klinicznej, konieczne jest szybkie przeformatowanie surowych danych Sieci i ponowne ich przedstawienie w celu uzyskania najpierw informacji, a następnie raportowania (zorientowanych na pacjenta) wskaźników klinicznych i jakościowych zarówno na poziomie witryny, jak i sieci.

Próbki można przechowywać w nieskończoność, aby w miarę odkrywania dodatkowych genów, biomarkerów i drobnoustrojów można było ocenić ich rolę w chorobach jelit. Znaczenie tych próbek wzrasta z czasem, ponieważ można śledzić wyniki choroby jelit i leczenia. Zgodnie z wymaganiami w przyszłości, badania naukowe proponujące wykorzystanie danych i/lub próbek z biobanku zostaną przedłożone komisji badawczej i REB (Rada Etyki Badań) do zatwierdzenia.

Około 2400 uczestników zostanie zrekrutowanych do badania Networks Inception Cohort. Będą śledzeni od naboru do momentu przekazania pod opiekę dorosłych.

Podczas procesu uzyskiwania zgody uczestnicy zostaną poinformowani, że podobnie jak w przypadku każdego badania naukowego mogą wycofać się w dowolnym momencie, informując członka zespołu badawczego ustnie lub pisemnie. Prośba o wycofanie może dotyczyć wycofania wszystkich przechowywanych próbek lub może to być prośba o niepobieranie dodatkowych próbek (chociaż można zachować już przechowywane próbki).

Wielkość próbki i względy mocy

Wielkość próby w badaniu jest ustalana arbitralnie, biorąc pod uwagę krajowy wskaźnik zachorowalności, czas trwania rekrutacji i wybór uczestniczących ośrodków. Opierając się na zgłoszonych liczbach początkowych przypadków i prawdopodobnym sukcesie zaangażowania, przewidujemy rekrutację około 400 do 500 pacjentów rocznie. W ten sposób od 1200 do 1500 pacjentów będzie miało co najmniej 18-miesięczne dane uzupełniające w ciągu 5-letniego okresu grantu. Oczekujemy, że do końca 4. roku od 800 do 1000 pacjentów uzyska wyniki w ciągu 18 miesięcy, zmniejszając się do 400 lub 500 przed upływem 3 lat. Analiza pierwotna, w ramach każdej z opisanych warstw, będzie testem proporcji, przedstawionym jako Ryzyko Względne. Aktualne dane sugerują, że 60% badanej kohorty będzie miało chorobę Leśniowskiego-Crohna (CD), z czego 20% L1, 20% L2, 50% L3 i 10% izolowane L4b. Około 20% pacjentów z CD jest narażonych na anty-TNF w ciągu 12 miesięcy. Informacje z trwających badań sugerują, że co najmniej 60% pacjentów jest w okresie remisji klinicznej utrzymującej się przez 12 miesięcy. Minimalny RR (wielkość efektu), który będziemy w stanie wykazać w dowolnej analizie opartej na kohorcie sieciowej, oraz pewność (moc), jaką możemy mieć w tym oszacowaniu, będzie zależała od liczby narażonych podmiotów (przypadków) w warstwach zainteresowanie i przewidywaną częstość wyników u osób nienaświetlonych.

Ocena narażenia środowiska

Systematycznie oceniamy czynniki środowiskowe, które wcześniej były kojarzone z nieswoistym zapaleniem jelit w literaturze oraz czynniki, co do których przypuszcza się, że są związane z nieswoistym zapaleniem jelit, w oparciu o wiedzę z zakresu patofizjologii. Wszyscy pacjenci przynajmniej raz w okresie obserwacji wypełnią kompleksowy kwestionariusz. Kwestionariusze będą oparte na Internecie i wypełniane przez pacjenta z pomocą rodziców w domu lub w klinice.

Ocenimy wpływ ekspozycji środowiskowych na następujące wyniki: rodzaj, umiejscowienie i rozległość choroby w chwili rozpoznania (2); ciężkości choroby w momencie rozpoznania i późniejszego klinicznego przebiegu choroby. Przebieg choroby będzie śledzony i ostatecznie sklasyfikowany jako „ciężki”, „lekki”, „ciągła utrzymująca się remisja kliniczna”. Rejestrowany będzie również czas do zdarzeń wartowniczych (takich jak operacja, rozpoczęcie terapii anty-TNF (czynnik martwicy nowotworu), rozwój zachowania choroby komplikującej). Zbadamy jednowymiarowy wpływ wymienionych ekspozycji środowiskowych, w tym karmienia piersią, stosowania antybiotyków i narażenia na bierne palenie, zarówno na fenotyp wyjściowy, jak i kolejne warstwy przebiegu choroby. Modele regresji logistycznej zostaną skonstruowane w celu oceny potencjalnego wpływu pochodzenia etnicznego (np. południowoazjatycka kontra kaukaska) po uwzględnieniu narażenia środowiskowego. CD (choroba Crohna) i UC (wrzodziejące zapalenie jelita grubego) będą badane oddzielnie. Szacunki ryzyka zostaną wyrażone jako iloraz szans z 95% przedziałami ufności. W przypadku zdarzeń wartowniczych w ciągu 18 miesięcy od diagnozy zastosujemy semiparametryczne i nieparametryczne metody analizy przeżycia, w tym modele regresji Coxa, aby najpierw ocenić wpływ różnych czynników środowiskowych podzielonych na grupy etniczne, a także związek rasy/pochodzenia po uwzględnieniu czynników środowiskowych czynniki ryzyka. Potencjalna modyfikacja wpływu południowoazjatyckiego pochodzenia na rokowanie w zapalnej chorobie jelit zostanie formalnie oceniona. Na koniec zostanie podjęta próba porównania w parach w celu zbadania wpływu zmiany stanu narażenia na przebieg choroby zapalnej jelit.

Ocena narażenia dietetycznego

Stosujemy kombinację ilościowej oceny diety z wykorzystaniem kwestionariusza częstotliwości spożywania posiłków, FFQ (Food Frequency Questionnaire) (zmodyfikowany dla wieku badanej populacji) oraz jakościowej oceny diety z wykorzystaniem zmodyfikowanego Canadian Healthy Eating Index (HEIC-2009). Takie podejście pozwala na przetestowanie hipotezy, że wysokie spożycie kalorii z przetworzonej i preparowanej żywności o niskim indeksie glikemicznym i wysokiej zawartości tłuszczu sprzyja rozwojowi nieswoistych zapaleń jelit. Co więcej, pozwala nam zbadać interakcje dieta-dieta, interakcje dieta-gen oraz interakcje dieta-mikrobiom.

Ważność i odtwarzalność treści FFQ (Food Frequency Questionnaire) zostanie oceniona przy użyciu współczynników korelacji Pearsona dla danych o rozkładzie normalnym oraz współczynników korelacji rang Spearmana, gdy dane nie mają rozkładu normalnego. Spożycie kalorii, jakość diety i określone składniki diety, takie jak tłuszcze/określone kwasy tłuszczowe, cukry, witamina D i przeciwutleniacze zostaną podzielone na kwartyle zależne od wieku i płci z rozkładu przypadków nieswoistego zapalenia jelit, na podstawie fenotypu (wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna choroby) i ciężkości choroby (wskaźnik aktywności wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci (PUCAI) i wskaźnik aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna u dzieci (PCDAI).) Opracowane zostaną modele regresji logistycznej, uwzględniające wiek w momencie rekrutacji, płeć, pochodzenie etniczne i dodatkowe narażenia środowiskowe (wzajemnie korygowane w analizach, ale aktualizowane zgodnie z dodatkowymi danymi uzyskanymi w wyniku przeglądu narażenia środowiskowego, np. palenie tytoniu, wycięcie wyrostka robaczkowego, wycięcie migdałków, stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, stosowanie antybiotyków). Oszacowane ryzyko zostanie wyrażone jako iloraz szans (OR) z odpowiednimi 95% przedziałami ufności (CI) oddzielnie dla choroby Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, jak również łącznie dla nieswoistego zapalenia jelit.

Zespół Krajowego Centrum Koordynacji i Struktura Organizacyjna

Narodowe Centrum Koordynacyjne Sieci mieści się w The Hospital for Sick Children, University of Toronto. Infrastrukturę informatyczną i wsparcie zapewni Dział Informatyki Badawczej Instytutu Badawczego SickKids. Dodatkowe zasoby „ad hoc” związane z rozwojem/wsparciem IT, radcą prawnym, pomocą biostatystyczną będą dostępne dla ośrodka w miarę potrzeb za pośrednictwem zasobów Instytutu Badawczego SickKids.

Krajowe Centrum Koordynacyjne odpowiada za integralność i kompletność danych oraz zapewnia rozliczalność placówek za pełną i terminową kompletność danych. Systemy wspierające gromadzenie i zapisywanie danych oraz zachęcające do abstrakcji danych w czasie rzeczywistym i bezpośredniego wprowadzania danych. Sieć wykorzystuje aplikację REDCap (Research Electronic Data Capture) jako swoją podstawową platformę do gromadzenia danych. REDCap to bezpieczna aplikacja internetowa przeznaczona do wspierania gromadzenia danych do badań naukowych, zapewniająca: 1) intuicyjny interfejs do wprowadzania zweryfikowanych danych; 2) ścieżki audytu śledzenia manipulacji danymi i procedur eksportu; 3) zautomatyzowane procedury eksportu umożliwiające bezproblemowe pobieranie danych do wspólnych pakietów statystycznych; oraz 4) procedury importu danych ze źródeł zewnętrznych. W ramach platformy do gromadzenia danych zostaną wdrożone liczne procedury sprawdzania danych „w czasie rzeczywistym” i „post hoc”. Statystyki dotyczące „integralności danych” będą regularnie i często przedstawiane Komitetowi Wykonawczemu. Krajowe Centrum Koordynacyjne przeprowadzi szkolenie personelu dotyczące danego ośrodka na początku badania, gdy zatrudniony zostanie nowy personel oraz gdy do protokołu zostaną dodane nowe narzędzia lub istotne procedury badawcze.

ORGANIZACJA I ZARZĄDZANIE SIECIĄ

Preambuła: W ciągu następnych 5 lat Dyrektor Sieci będzie dążył do zapewnienia zarówno możliwości, jak i zarządzania w celu wspierania rozwoju nowych liderów w pediatrycznej IBD w Kanadzie; nadal przewodzić w badaniach pediatrycznych IBD; i zainicjować plan zrównoważonego rozwoju przywództwa i produktywności/finansowania badań. Różnorodność w najszerszym znaczeniu, integracja i zaangażowanie będą podstawowymi wartościami dla wydajności. Podsumowując, proponowany sposób zarządzania siecią został zmieniony w następujący sposób:

1. Plan regularnego odnawiania 3-osobowego Komitetu Wykonawczego, który w przyszłości będzie zawsze składał się z 2 współprzewodniczących i jednego współprzewodniczącego elekta.
2. Utworzony zostanie Komitet Sterujący (składający się z kierowników lub współprzewodniczących komitetów oraz dwóch dodatkowych przedstawicieli wczesnej kariery), w którym każdy komitet będzie odpowiedzialny za określone obszary akademickie i opracuje proces odnowienia swojego przywództwa. Komitet Sterujący będzie spotykał się co miesiąc i składał sprawozdania Komitetowi Wykonawczemu w celu aktualizacji postępów w swoich obszarach odpowiedzialności, a oba organy razem będą kierować działaniami i planami Sieci.
3. Bardziej wszechstronna, szersza struktura komitetów z jasnymi obowiązkami i rezultatami.

1) 3-osobowy Komitet Wykonawczy 3-osobowy Komitet Wykonawczy jest odpowiedzialny za ogólne kierunki, funkcjonowanie i decyzje Sieci. W Sieci, która ma być zrównoważona, obowiązkowy jest mechanizm odnowy i rewitalizacji takiego przywództwa.

Ze względu na ciągłość, przechodząc do fazy 2, poprzedni przewodniczący (Griffiths) i jeden współprzewodniczący (Mack) byłego Komitetu ds. Zarządzania Siecią (NMC) pozostaną w Komitecie Wykonawczym jako współprzewodniczący. Komisja nominacyjna, składająca się z dr. David Mack, Anthony Otley i Sally Lawrence, reprezentujący geograficznie odpowiednio środkową, wschodnią i zachodnią Kanadę, sporządzą listę kandydatów na stanowisko współprzewodniczącego elekta, nad którymi będą głosować członkowie Sieci w kontekście dorocznego spotkania późną jesienią . Proces głosowania zostanie ustalony na posiedzeniu komitetu sterującego pod koniec sierpnia.

Ogólnie rzecz biorąc, w miarę kontynuacji sieci w przyszłości, wybrany nowy współprzewodniczący elekt będzie zasiadał w Komitecie Wykonawczym przez 3 lata (jeden rok jako współprzewodniczący-elekt; dwa lata jako współprzewodniczący), wystarczająco długo, aby zapewnić sukces w przywództwie, ale wystarczająco krótki, aby możliwość takiego przywództwa była otwarta dla wielu wykwalifikowanych osób w Sieci, co wzbogaci zasięg i wpływ wysiłków Sieci. Gdy nowy przewodniczący-elekt dołącza do 3-osobowego komitetu wykonawczego, odchodzi najdłużej urzędujący współprzewodniczący, który pełnił swoją funkcję przez 3 lata.

Pierwszy współprzewodniczący Elekt dołączy do dr Griffithsa i Macka w komitecie wykonawczym późną jesienią 2021 r. Biorąc pod uwagę kluczowy okres nadchodzących dwóch lat, ten Komitet Wykonawczy wyjątkowo pozostanie na swoim stanowisku do jesieni 2023 r. (a nie do 2022 r., jak to się zwykle dzieje). Opóźnione usunięcie dr Griffithsa z Komitetu Wykonawczego i odpowiednio opóźnione drugie wybory nowego członka oznaczają, że współprzewodniczący wybrany w 2021 r. będzie wyjątkowo służył jako przywódca przez 4 lata zamiast zwyczajowych trzech lat.

2) Komitet Sterujący Członkowie Komitetu Sterującego są albo Liderami komitetu, albo (w przypadku większych komitetów) Współprzewodniczącymi, z wyjątkiem dwóch stanowisk zarezerwowanych dla przedstawicieli na wczesnym etapie kariery (jedno reprezentujące badania podstawowe, drugie reprezentujące badania kliniczne i translacyjne). Wszystkie są wymienione na rysunku. Przedstawiciele na wczesnym etapie kariery, wybrani na podstawie ich zdolności, osiągnięć i dotychczasowego wkładu w Sieć, są powiązani z komitetami, ale nie mają obowiązków administracyjnych związanych z kierowaniem komitetami. Oczekuje się, że wniosą oni znaczący wkład w dyskusje Komitetu Sterującego w tych rolach, które zostały opracowane w ramach zaangażowania Sieci w szkolenie i mentoring nowej generacji liderów.

Oczekuje się, że na comiesięcznych wspólnych spotkaniach Komitetu Sterującego i Wykonawczego 1) kierownicy komitetów będą składać sprawozdania ze swojej działalności oraz 2) wszyscy członkowie wspólnie będą omawiać i podejmować decyzje dotyczące inicjatyw Sieci.

Ta zmiana w strukturze zarządzania jest dokonywana z czterech głównych powodów: 1) aby umożliwić bardziej regularne i produktywne interakcje między liderami posiadającymi specjalistyczną wiedzę z zakresu badań klinicznych i tych z podstawową wiedzą w zakresie badań, biorąc pod uwagę mandat fazy 2 w celu zapewnienia optymalnego wykorzystania zebranych próbek biologicznych, 2 ) umożliwienie odpowiedzialnego delegowania obowiązków, dążąc w ten sposób do zwiększenia przejrzystości i produktywności 3) umożliwienie większego zaangażowania kanadyjskich pediatrycznych specjalistów ds. nieswoistych zapaleń jelit w celu znalezienia rozwiązań dla pediatrycznych nieswoistych zapaleń jelit, dalszej standaryzacji opieki oraz 4) wspierania rozwoju nowych i wschodzących liderów.

3) Szersza struktura komitetów Jak pokazano na rysunku, zakres zaangażowania komitetów zwiększył się od czasu powstania sieci i obecnie obejmuje opiekę kliniczną i badania; Edukacja; Zaangażowanie i rzecznictwo pacjentów; Szkolenie i mentoring jako dodatek do wcześniejszych (ale nieco zmienionych nazw i ukierunkowanych) badań podstawowych i translacyjnych; Zarządzanie danymi i integracja; Badania służby zdrowia. Komitety z większymi portfelami będą miały współprzewodniczących, z podziałem obowiązków.

Komitet ds. badań podstawowych i translacyjnych (BTRC): współprzewodniczący: Bruce Vallance i Eytan Wine Komitet ds. opieki klinicznej i badań (CCRC): współprzewodniczący, Hien Huynh i Wael El-Matary Zarządzanie i integracja danych: kierownik,: Thomas Walters Health Services Badania: Kierownik, Eric Benchimol Szkolenie i opieka mentorska: Kierownik, Kevan Jacobson Edukacja: Współprzewodniczący, Colette Deslandres i Sally Lawrence Zaangażowanie pacjentów i rzecznictwo: Kierownik, Anthony Otley Główne cele i obszary odpowiedzialności poszczególnych komitetów podsumowano w załączniku.

Sieć pozostaje przede wszystkim siecią badań ukierunkowanych na poprawę wyników klinicznych, czy to poprzez rozwój strategii zapobiegania chorobom, czy też nadrzędnych paradygmatów leczenia. Zobowiązuje się do zachęcania poszczególnych osób do zadawania konkretnych pytań przy użyciu dostarczonej infrastruktury i korzystania z większej bazy pacjentów niż jest to możliwe w poszczególnych ośrodkach. Solidna platforma do zarządzania danymi z informacją zwrotną o danych do ośrodków będzie wspierać gromadzenie i wykorzystywanie próbek biologicznych do badań podstawowych. Zgoda na powiązanie danych/próbek z administracyjnymi danymi zdrowotnymi ułatwi długoterminową obserwację. Ważnym ulepszeniem struktury zarządzania jest planowany kontakt między komitetami (np. zapewnienie wzajemnego wkładu między projektami BTRC i CCRC), który zostanie osiągnięty poprzez spotkania komitetu sterującego, jak również poprzez współczłonkostwo w komitetach wiodących.

Dodanie wirtualnych inicjatyw edukacyjnych w całej sieci w ciągu ostatniego roku pokazało, że jest to skuteczny sposób na zaangażowanie większej liczby lekarzy, badaczy i pokrewnych pracowników służby zdrowia w Sieć. Przewidujemy, że takie interaktywne sesje edukacyjne z kolei 1) zachęcą do większego zaangażowania w badania prospektywne i 2) stworzą forum, na którym dane generowane w ramach badań Sieci będą udostępniane, stymulując w ten sposób dalsze badania i przynosząc korzyści opiece klinicznej nad innymi pacjentami w całym kraju.

Przewidujemy, że Komitet Zaangażowania i Rzecznictwa Pacjentów będzie miał podobny wpływ na sieć.